“老藥”金精三羧酸高效抑制硫化氫氣體產(chǎn)生酶
? ? ? 近日，美國化學(xué)會旗下藥物化學(xué)領(lǐng)域知名期刊Journal of Medicinal Chemistry《藥物化學(xué)》（IF=6.253）在線刊發(fā)了系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院吳方課題組關(guān)于硫化氫氣體產(chǎn)生酶抑制劑研究的最新成果，該發(fā)現(xiàn)同時被雜志編輯選為補充封面論文（Supplementary Journal Cover）進行重點介紹。該工作構(gòu)建了H2S氣體產(chǎn)生酶胱硫醚-γ裂解酶（CSE）的高通量藥物篩選模型，發(fā)現(xiàn)了高效CSE活性抑制劑，系統(tǒng)研究了該抑制劑的分子細胞作用機制和結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，并揭示該抑制劑可治療失血性休克。
? ? ? 胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine γ-Lyase , CSE）是氣體信號分子H2S合成的關(guān)鍵酶之一，其主要存在于外周組織，與失血性休克、睡眠窒息癥以及多種免疫失調(diào)疾病密切相關(guān)，目前是治療這些疾病的新型藥物靶點。但是，CSE已知的抑制劑活性低、選擇性差，不利于其在科學(xué)研究和臨床中的應(yīng)用。本研究中，研究者利用之前構(gòu)建的氣體高通量檢測方法即192串聯(lián)雙孔板（Chem. Commun. 2013；該平板模型于近期獲得中國專利局發(fā)明專利授權(quán)CN104569377A），開展了針對CSE酶的至今最大規(guī)模的高通量抑制劑篩選（對近1萬2千化合物進行了篩選），發(fā)現(xiàn)了三個對CSE有選擇性的小分子抑制劑。其中，“老藥”金精三羧酸對CSE的半數(shù)抑制濃度(IC50)值為0.6 uM，經(jīng)檢索為目前最高效的CSE抑制劑。進一步, 通過一系列生物化學(xué)、藥物化學(xué)以及生物物理學(xué)研究方法，揭示了Arg62,Tyr114和Arg119殘基是識別此類抑制劑的關(guān)鍵位點。通過細胞水平的硫化氫影像、醋酸鉛試紙實驗和突變實驗，證實了金精三羧酸在巨噬細胞Raw264.7上的有效性和選擇性，并在大鼠失血性休克模型上，發(fā)現(xiàn)NSC4056能有效恢復(fù)失血性休克動物血壓。
? ? ? 該題為”Discovery of a Bioactive Inhibitor with a New Scaffold for Cystathionine γ-Lyase（《一種全新骨架的胱硫醚-γ裂解酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)》https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30562026）”文章在2018年12月18日在線發(fā)表。上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院為第一署名單位/通訊單位，系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院助理研究員胡有天為主要完成人。上海交大生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院博士王璐、中國科學(xué)院上海藥物所博士研究生韓旭為共同第一作者，吳方研究員、柳紅研究員和于晶副研究員為通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、上海交通大學(xué)青年教師培育專項基金項目的資助。
Legend：The proportional and complementary design is not only gems of human civilization but also cornerstones for pharmaceutical research. The cover shows that designing and performing of tandem-well-based high-throughput screening assay could generate new drug leads for H2S-related diseases.
? ? ? 中國古代陰陽八卦隱喻我們的雙孔板篩選模型具有獨立性和互補性；網(wǎng)格狀人體模型代表人體自身具有黃金分割比等很多神秘密碼(參見達芬奇素描《維特魯威人比例研究》)。
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編輯：王華瑤
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