我院張冰團(tuán)隊(duì)采用系統(tǒng)生物學(xué)方法在血管新生領(lǐng)域取得新突破
?????? 近日國際著名雜志Genome Research以封面文章形式發(fā)表上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院張冰課題組最新研究成果“A dynamic and integrated epigenetic program at distal regions orchestrates transcriptional responses to VEGFA”，該研究論文全面解析了VEGF如何遠(yuǎn)程操控下游的動態(tài)和復(fù)雜的表觀遺傳學(xué)及轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)。
???????VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）是血管新生的中心分子通路。VEGF雜合敲除就可以導(dǎo)致血管發(fā)育的不良。1989年,由Ferrara和Henzel等人第一次分離后，成為抗血管新生(Angiogenesis) 的主要靶點(diǎn)3?，F(xiàn)在流行的抗VEGF藥物貝伐單抗（Avastin）是主要的抗腫瘤和黃斑退行性病變的藥物。因此，VEGF的發(fā)現(xiàn)也獲得2010年Lasker和2013年的Breakthorough in Life Science獎。以往關(guān)于VEGF的研究主要集中在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，但VEGF信號進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，怎樣在短時間內(nèi)控制近1000個基因的轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)血管新生，其機(jī)制還非常不清楚。張冰研究員課題組采用系統(tǒng)生物學(xué)的思想和方法對VEGF下游的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制做了一系列研究，發(fā)現(xiàn)動態(tài)H3K27ac, ETS1乙?；榷鄠€調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄的新機(jī)制。
A. The VEGFA transcriptional gene regulatory network.???? B. The master regulators within VEGFA transcriptional gene regulatory network
???????具體研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可以在短時間內(nèi)引起顯著的組蛋白修飾變化，但基因的激活和啟動子近端組蛋白修飾變化關(guān)聯(lián)不大，卻與遠(yuǎn)端增強(qiáng)子(Super enhancer)區(qū)域的變化密切相關(guān)，特別是與只在一個時間點(diǎn)出現(xiàn)的高度動態(tài)變化的增強(qiáng)子密切相關(guān)。超級增強(qiáng)子(Super enhancer) 是少部分信號最強(qiáng)的增強(qiáng)子，2013年由Richard Young 實(shí)驗(yàn)室首先報(bào)道，與細(xì)胞的命運(yùn)決定和疾病密切相關(guān)。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，超級增強(qiáng)子還參與調(diào)控大量VEGF的靶基因，VEGF的刺激引起超級增強(qiáng)子顯著性改變，這些動態(tài)變化可以影響增強(qiáng)子和啟動子的相互作用，進(jìn)而參與調(diào)控VEGF靶基因的激活。上述發(fā)現(xiàn)表明超級啟動子不僅參與細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換，對細(xì)胞信號調(diào)控的基因表達(dá)也意義重大。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)展人們對于超級啟動子的認(rèn)識。
??? ???進(jìn)一步研究表明，VEGF的刺激可以引起轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)結(jié)合的改變，而這種改變較組蛋白修飾變化更為顯著和廣泛，可能是引起增強(qiáng)子和VEGF靶基因改變的上游機(jī)制。綜合動態(tài)增強(qiáng)子、轉(zhuǎn)錄因子和蛋白-蛋白相互作用信息，該研究首次繪制了VEGF下游的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。通過關(guān)鍵因子分析，發(fā)現(xiàn)小MAF轉(zhuǎn)錄因子（sMAF）在網(wǎng)絡(luò)中起關(guān)鍵作用。sMAF是bZip轉(zhuǎn)錄因子家族的主要成員，與細(xì)胞中去氧化密切相關(guān)，但與血管新生關(guān)系還未見報(bào)道。該項(xiàng)研究首次證明了sMAF對血管新生的具有顯著促進(jìn)作用，同時剔除MAFF, MAFG, MAFK幾乎完全阻斷血管的新生能力。
????? ?綜上，VEGF可以通過一個復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄機(jī)制，特別是以增強(qiáng)子的遠(yuǎn)程控制的方式精確操控靶基因的轉(zhuǎn)錄，該研究為生物體中基因遠(yuǎn)端操控機(jī)制的研究提供新的思路。
????? ?上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院的博士研究生王士巖、陳嘉煥、梁曉東和哈佛醫(yī)學(xué)院的 Sara Garcia 為共同第一作者，哈佛醫(yī)學(xué)院的Guo-cheng Yuan, William T. Pu和張冰研究員為共同通訊作者，上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院和附屬新華醫(yī)院為第一作者單位。該項(xiàng)目得到國家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等的資助。
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論文鏈接：https://genome.cshlp.org/content/29/2/193.full
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稿件來源：張冰課題組
圖文編輯：王華瑤
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