Development∣徐成冉課題組發(fā)表綜述論文：從單細胞角度理解胰腺β細胞發(fā)育和再生
胰腺作為哺乳動物重要的功能器官，行使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)代謝的外分泌功能和體內(nèi)血糖平衡調(diào)節(jié)的胰島內(nèi)分泌功能。當(dāng)今全球發(fā)病率日趨增長的糖尿病就與胰腺內(nèi)分泌功能的失調(diào)相關(guān)，最顯著的表現(xiàn)是分泌胰島素的胰島β細胞功能損傷或喪失導(dǎo)致持續(xù)高血糖。胰島β細胞體外和體內(nèi)再生被認為是根治糖尿病的有效途徑。體外再生主要是通過模擬體內(nèi)發(fā)育過程誘導(dǎo)干細胞分化成β細胞，再移植到體內(nèi)發(fā)揮作用；體內(nèi)再生主要通過將受損的β細胞進行體內(nèi)修復(fù)、促進β細胞體內(nèi)增殖或?qū)⑵渌愋偷囊认偌毎D(zhuǎn)分化成β細胞來實現(xiàn)（圖1）。
圖1. 胰腺β細胞再生策略。
無論哪種再生方式，都是建立在對體內(nèi)胰腺細胞分化程序深入了解的基礎(chǔ)上來實現(xiàn)的。過去的幾十年間，基于傳統(tǒng)遺傳學(xué)方法搭建了胰腺發(fā)育的大致框架，但由于技術(shù)手段和器官復(fù)雜性等限制，胰腺內(nèi)分泌和外分泌譜系分化和成熟過程一直未能被詳細揭示。鑒于此，目前胰島β細胞的再生效果仍不理想。
得益于近年來單細胞技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家能夠重新從單細胞的角度審視胰腺發(fā)育和再生過程中譜系發(fā)育路徑、過渡細胞狀態(tài)、細胞類群異質(zhì)性和細胞分子特征等重要問題，極大增進了對胰腺發(fā)育和再生過程的理解。
北京大學(xué)徐成冉課題組致力于哺乳動物胰腺和肝臟發(fā)育與再生研究。近年來結(jié)合遺傳譜系追蹤和單細胞技術(shù)，系統(tǒng)的研究了胰腺譜系分化和成熟過程及其調(diào)控機制，在領(lǐng)域內(nèi)發(fā)表了數(shù)篇代表性論文（Qiu et al, Cell Metabolism, 2017; Yang et al, Hepatology, 2017; Li et al, EMBO Reports, 2018; Yu et al, Development, 2018; Yu et al, EMBO Journal, 2019）。該課題組近期受邀為Development撰寫了題為“Understanding generation and regeneration of pancreatic β cells from a single-cell perspective ”的綜述論文（https://dev.biologists.org/content/147/7/dev179051）。
在論文中，作者首先總結(jié)了近期利用單細胞技術(shù)解析哺乳動物胰腺體內(nèi)發(fā)育的相關(guān)論文，并依據(jù)該課題組一系列的單細胞水平的研究結(jié)果提出了胰腺整個器官發(fā)生過程中胰腺譜系分化的新模型（圖2）。在此模型中，作者詳細歸納了胰腺譜系分化的節(jié)點、中間狀態(tài)及其細胞特征。這個模型也為后續(xù)的分子機理研究提供了重要的依據(jù)，并為胚胎干細胞體外分化提供了藍圖。
圖2. 小鼠胰腺外分泌譜系和α/β譜系的發(fā)育模型。
另外，關(guān)于體內(nèi)其他類型細胞向β細胞轉(zhuǎn)分化的研究存在很多相互矛盾的結(jié)果，領(lǐng)域內(nèi)爭議很大。作者總結(jié)這些研究結(jié)果后認為，在未來的研究中結(jié)合單細胞技術(shù)和遺傳追蹤技術(shù)重新審視細胞命運轉(zhuǎn)換的過程，將會解決先前研究中有爭議的結(jié)論，促進β細胞體內(nèi)再生領(lǐng)域健康發(fā)展。
最后，作者對領(lǐng)域提出了展望：單細胞多組學(xué)研究、成像學(xué)研究以及遺傳學(xué)研究相結(jié)合將有助于我們深入理解胰腺發(fā)育的機理；單細胞研究和基因編輯技術(shù)相結(jié)合將促進體外β細胞的再生研究。同時作者還指出，由于目前對胰島各類內(nèi)分泌細胞的分化路徑和調(diào)控機制還知之甚少，因此對這個問題的研究將有助于我們在體外組裝胰島類器官。
北京大學(xué)徐成冉研究員為本文通訊作者，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后于欣欣為第一作者。徐成冉課題組李林宸、邱偉林、楊李、張雨薇、王衛(wèi)華、楊柳、許子然、張雨、何茂揚等人的研究工作對本論文中胰腺譜系分化新模型的提出做出了重要貢獻。該論文涉及到的研究工作得到了北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、國家自然科學(xué)基金委和科技部的資助。
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