我院韓澤廣科研團(tuán)隊(duì)在馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌研究中取得新進(jìn)展
?????? 近日，肝病領(lǐng)域國際權(quán)威期刊Hepatology《肝臟病學(xué)》在線發(fā)表上海交大韓澤廣團(tuán)隊(duì)最新研究成果The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers，該研究進(jìn)一步深層揭示了馬兜鈴酸暴露可以導(dǎo)致肝癌的發(fā)生，是人類肝癌的主要危險(xiǎn)因素之一。
?????? 眾多中藥成分含有馬兜鈴酸，其與癌癥發(fā)生的關(guān)系存在爭議。二十世紀(jì)九十年代，研究者發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸能夠引起馬兜鈴酸腎病，繼而可能引起尿路上皮癌，因此其被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)列為Ⅰ類人類致癌物。
?????? 近年來，馬兜鈴酸與肝癌的關(guān)系引起更大爭議，尤其我國肝癌發(fā)病率很高，是否與服用含有馬兜鈴酸的中藥有關(guān)沒有定論。2012年，上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院韓澤廣科研團(tuán)隊(duì)曾對國內(nèi)肝癌樣本進(jìn)行全外顯子組測序，首次發(fā)現(xiàn)肝癌存在特征性DNA堿基A>T顛換，提出植物藥中馬兜鈴酸可能導(dǎo)致肝癌的觀點(diǎn)。繼之，新加坡科研團(tuán)隊(duì)在更多的亞洲肝癌樣本，尤其臺灣的肝癌樣本中發(fā)現(xiàn)這種特征性DNA堿基A>T顛換，強(qiáng)烈支持中藥中馬兜鈴酸可能導(dǎo)致肝癌。上述研究只是從基因組突變指紋和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方面支持馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌的觀點(diǎn)，但缺乏直接的證據(jù)表明馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌。
?????? 為了證明馬兜鈴酸能夠?qū)е赂伟?，韓澤廣科研團(tuán)隊(duì)從2015年開始研究馬兜鈴酸是否能導(dǎo)致小鼠肝癌，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用馬兜鈴酸即可引起小鼠肝癌，呈現(xiàn)劑量依賴性即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時(shí)間越短，并且腫瘤越大。如與肝損傷藥物四氯化碳（CCL4）合用，則更快引起肝癌發(fā)生。對馬兜鈴酸致癌機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸能導(dǎo)致小鼠肝內(nèi)DNA損傷并與DNA形成加合物；基因組和外顯子組分析發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸引起小鼠肝癌中典型的DNA堿基A>T顛換，導(dǎo)致癌基因Hras（Q61L，CAA>CTA）的激活突變，說明Ras信號通路對馬兜鈴酸誘導(dǎo)小鼠肝癌發(fā)生至關(guān)重要；克隆分析發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸引起的A>T突變在惡性克隆演化過程的早期出現(xiàn)，說明馬兜鈴酸是引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。
?????? 該科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析人肝癌與馬兜鈴酸暴露的關(guān)系。通過分析公共數(shù)據(jù)庫或已發(fā)表的不同癌癥類型的基因組測序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在不同腫瘤類型中，肝癌受馬兜鈴酸影響最大，尤其是中國人的肝癌患者。在隨機(jī)檢測的62例患者樣本中，16例（26%）存在馬兜鈴酸與DNA形成的加合物，明確肝癌患者有馬兜鈴酸暴露。與馬兜鈴酸引起的小鼠肝癌不同，馬兜鈴酸暴露在人類肝癌可以引起多個基因突變，尤其特異性地引起TP53和JAK1一些位點(diǎn)突變。
?????? 上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院2015級博士研究生路兆寧和2016級碩士研究生羅清為該論文的共同第一作者，上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院韓澤廣教授為該論文的通訊作者。該研究獲得國家科技部重大科研計(jì)劃和自然科學(xué)基金等項(xiàng)目等資助。
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原文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30863
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稿件來源：韓澤廣課題組
圖文編輯：王華瑤
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