我院吳強團隊在三維基因組折疊機理研究中取得重要進展
人類基因組由23對染色體構(gòu)成，其30億堿基對伸展開來的線性長度約兩米，但染色體在微小的細胞核中并非以線性形式存在，而是有機折疊成三維空間結(jié)構(gòu)，這是細胞生命活動的物質(zhì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，與基因表達調(diào)控息息相關(guān)，而基因表達調(diào)控又是生命體生理代謝發(fā)育和病理發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。染色質(zhì)的折疊是有規(guī)律的，研究染色質(zhì)折疊的內(nèi)在規(guī)律對于理解疾病非常重要，而折疊信號或調(diào)控元件就蘊藏在一維DNA序列中，尤其是存在于基因組的非編碼調(diào)控區(qū)域。人類基因組包含有多達幾百萬個對于三維基因組折疊非常重要的調(diào)控元件，例如增強子、絕緣子和啟動子等等，染色質(zhì)架構(gòu)蛋白通過與這些調(diào)控元件的動態(tài)相互作用調(diào)控基因組的空間架構(gòu),而已知最為重要的一個染色質(zhì)架構(gòu)蛋白叫做CTCF。
2020年3月23日，基因組領(lǐng)域頂級學術(shù)期刊Genome Biology在線發(fā)表了上海交通大學系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院比較生物醫(yī)學研究中心吳強團隊以《串聯(lián)排列的CTCF位點作為拓撲絕緣子平衡染色質(zhì)三維空間的結(jié)構(gòu)和增強子/啟動子的選擇》為題目的最新研究成果。這項研究發(fā)現(xiàn)了基因組拓撲絕緣子（topological insulator），證明了基因組中串聯(lián)排列的CTCF位點能夠平衡基因組的空間接觸和增強子與啟動子的拓撲性選擇。這是該團隊發(fā)現(xiàn)增強子方向性后，在CTCF染色質(zhì)架構(gòu)蛋白介導三維基因組折疊和原鈣粘蛋白基因簇表達調(diào)控機理研究方面取得的又一重要進展。
遺傳學上定義絕緣子為基因組中能夠阻斷染色質(zhì)位置效應的DNA調(diào)控元件，其通常位于基因組的增強子與啟動子之間，并具有能夠阻斷增強子激活啟動子的特性。絕緣子突變不僅會導致染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)異常，還會造成增強子與原癌基因異常遠程相互作用（遠程互作），參與了諸多疾病例如癌癥的發(fā)病過程。但遺傳學中有關(guān)絕緣子的性質(zhì)以及作用機制還不清楚。該研究利用實驗室開發(fā)的CRISPR大片段編輯技術(shù)對絕緣子進行了全面的剖析。以原鈣粘蛋白alpha基因簇為模式基因（原鈣粘蛋白是一類在腦發(fā)育腦認知中起到關(guān)鍵作用的細胞粘連分子），他們發(fā)現(xiàn)基因組中的CTCF位點無論是正向、反向、反向-正向組合、甚至是正向-反向組合，只要位于增強子和基因之間，都能夠有效抑制增強子對基因的激活，起到絕緣子的作用。更為神奇的是位于增強子旁邊的CTCF位點也能夠阻斷增強子的激活功能，保護啟動子不被增強子異常激活。作者利用染色質(zhì)構(gòu)象捕獲實驗發(fā)現(xiàn)，絕緣子抑制基因表達的內(nèi)在機理是通過與遠處的CTCF位點形成染色質(zhì)環(huán)化結(jié)構(gòu)，來阻斷目標基因與增強子的遠程互作，從而抑制基因表達。他們通過數(shù)學計算分析發(fā)現(xiàn)，整個基因組中成千上萬的CFCF位點都能夠抑制啟動子活性，它們不但能夠直接負向調(diào)控啟動子，而且能夠通過影響增強子以及其與啟動子的染色質(zhì)環(huán)化強度間接負向調(diào)控基因表達。所以，基因組中每一個CTCF位點都能起到絕緣子的作用，也就是每一個CTCF位點都是一個絕緣子，這是對哺乳動物拓撲絕緣子及其作用機理的首次全面系統(tǒng)研究，對加深基因表達調(diào)控機理的理解有重要意義。
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