頡偉、李力、李偉課題組合作在《自然-遺傳》發(fā)表論文，揭示哺乳動(dòng)物卵子表觀基因組建立機(jī)制和功能研究
2019年4月29日，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究組、上海交通大學(xué)李力研究組與中國科學(xué)院動(dòng)物研究所李偉研究組通過緊密合作，在《自然-遺傳》期刊以長文形式報(bào)道了題為《SETD2調(diào)控母源表觀基因組、基因組印記以及早期胚胎發(fā)育》（SETD2 regulates the maternal epigenome, genomic imprinting and embryonic development）的研究論文，闡明表觀遺傳修飾之間如何通過相互作用建立卵子表觀基因組包括基因印記，以及卵子表觀基因組如何對(duì)早期胚胎發(fā)育產(chǎn)生重要影響。這一重要發(fā)現(xiàn)不僅闡明了母源表觀基因組的建立機(jī)制和功能，還為將來臨床評(píng)估卵母細(xì)胞質(zhì)量以及探索早期發(fā)育相關(guān)疾病提供了新的研究方向。
在生命起始的時(shí)候，健康的卵母細(xì)胞對(duì)于胚胎早期發(fā)育是至關(guān)重要的。卵母細(xì)胞不僅提供了一半的DNA，而且提供了受精卵發(fā)育所必需的母源mRNA、蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等。另外，卵母細(xì)胞中的表觀遺傳信息如基因印記則保證了哺乳動(dòng)物的兩性繁殖。有趣的是，之前研究表明，哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞具有獨(dú)特的表觀基因組。例如，DNA甲基化在小鼠卵母細(xì)胞中分布于活躍轉(zhuǎn)錄區(qū)域。而組蛋白修飾H3K4me3和H3K27me3則高度富集在轉(zhuǎn)錄抑制，具有DNA低甲基化的區(qū)域（Partially Methylated Domains, PMD）。然而這種獨(dú)特的表觀基因組在卵母細(xì)胞中是如何建立的，以及如何影響卵子發(fā)生和早期胚胎發(fā)育至今仍然知之甚少。
SETD2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，能夠在組蛋白H3第36位賴氨酸上加上三個(gè)甲基化修飾（H3K36me3）。H3K36me3通常出現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)域，被證明是一種由RNA 聚合酶轉(zhuǎn)錄時(shí)所帶來的組蛋白修飾。在該研究中，研究人員首先利用頡偉課題組于2016年開發(fā)的高靈敏STAR ChIP-seq技術(shù)，系統(tǒng)地檢測(cè)了小鼠卵母細(xì)胞與早期胚胎發(fā)育過程中H3K36me3的分布情況。研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠卵母細(xì)胞中，H3K36me3與DNA甲基化呈現(xiàn)非常強(qiáng)的正相關(guān)性，而與H3K4me3以及H3K27me3則呈現(xiàn)互斥分布模式。隨后，通過在卵母細(xì)胞中特異性敲除Setd2，研究人員發(fā)現(xiàn)該雌性小鼠具有不育特征。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，卵母細(xì)胞中表觀遺傳修飾的分布情況發(fā)生了巨大的改變，包含以下幾個(gè)方面：1）H3K36me3在全基因組基本丟失；2）全基因組的DNA甲基化建立高度異常；3）母源基因印記完全丟失，同時(shí)這些區(qū)域錯(cuò)誤的加上了拮抗DNA甲基化的H3K4me3。4）H3K4me3和H3K27me3被錯(cuò)誤的建立在很多其他的轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)域，其中H3K27me3的錯(cuò)誤建立伴隨著基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)。與之同時(shí)，Setd2敲除卵母細(xì)胞排卵率下降，受精后早期胚胎發(fā)育阻滯在受精卵1細(xì)胞時(shí)期。為了進(jìn)一步研究Setd2缺陷卵子如何造成早期胚胎發(fā)育阻滯，研究人員通過卵母細(xì)胞核質(zhì)互換以及單精子顯微注射受精的技術(shù)，揭示了Setd2母源缺陷的細(xì)胞質(zhì)能夠引起植入前胚胎發(fā)育阻滯，而染色質(zhì)的缺陷則會(huì)導(dǎo)致植入后胚胎發(fā)育致死。因此，SETD2作為一個(gè)卵子表觀基因組的核心調(diào)控因子，對(duì)確保卵母細(xì)胞表觀基因組的正常建立，以及維持隨后胚胎發(fā)育至關(guān)重要。綜上所述，該研究系統(tǒng)地在小鼠卵母細(xì)胞發(fā)育過程中探索了表觀基因組建立的分子機(jī)制，揭示了卵子表觀基因組在卵子發(fā)生和早期胚胎發(fā)育過程中的重要功能。
頡偉教授、李力教授與李偉教授為本文的通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心博士后徐倩華、博士研究生向云龍、清華大學(xué)生命學(xué)院博士研究生王秋軍以及中國科學(xué)院動(dòng)物研究所博士后王樂韻為本文共同第一作者。合作實(shí)驗(yàn)室包括英屬哥倫比亞大學(xué)Matthew C. Lorincz研究組、Louis Lefebvre研究組與武漢大學(xué)吳旻研究組等。該課題得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心基因測(cè)序平臺(tái)以及計(jì)算平臺(tái)的大力協(xié)助和支持。該研究獲得了國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）、國家自然科學(xué)基金委杰出青年基金、北京市科技計(jì)劃、清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心以及美國霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所國際研究學(xué)者（HHMI International Research Scholar) 的經(jīng)費(fèi)支持。
SETD2調(diào)控卵母細(xì)胞表觀基因組、基因印記和早期胚胎發(fā)育
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41588-019-0398-7
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