我院吳方課題組發(fā)表最新研究成果：細菌硫化氫氣體產生酶新型抑制劑可增效抗生素
?????? 近日，Cell 子刊Cell Chemical Biology在線刊發(fā)了上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院吳方課題組關于硫化氫氣體產生酶抑制劑研究的最新成果。該工作通過構建細菌巰基丙酮酸轉硫酶(MST)的高通量藥物篩選模型,從~ 26,000個化合物中篩選發(fā)現了細菌MST的第一個活性抑制劑，并系統(tǒng)研究了該抑制劑的分子機制和細菌水平作用機理，揭示了該抑制劑可增強已知抗生素的殺菌效果。
?????? 細菌耐藥性是亟待解決的全球性問題,但近30年來只有為數不多的抗生素藥物被批準上市,因此急需具有新機制和新靶點的藥物先導物。最新研究表明，H2S產生酶可通過產生H2S來拮抗抗生素的抑菌效果。但是，細菌MST靶向抑制劑至今尚無報道，這已成為概念性驗證（proof-of-concept）“MST作為治療細菌耐藥性的新型藥靶”的難點之一。
?????? 本研究中，基于我們發(fā)明的H2S高通量并行檢測特色技術以及在H2S產生酶抑制劑研究領域的長期積累(參見Chem. Comm. 2013; Cell Death and Disease 2018; J. Med. Chem. 2019和已授權的2018年中國發(fā)明專利CN201310467388.1)，通過高通量藥物篩選發(fā)現了細菌MST的第一個抑制劑—羅格列酮（pioglitazone,一種FDA批準的治療II型糖尿病的藥物）。重要地，該抑制劑具有良好的選擇性，其不抑制其人MST同源酶等其它氧化還原酶活性。通過酶動力學、分子突變、代謝物靶向質譜檢測、反應活性氧RoGFP2實時探針和細菌CRISPER/Cas9基因編輯等多學科交叉方法，系統(tǒng)地證實了羅格列酮在分子和細菌水平在靶性（on-target）、有效性和分子機制。本研究成果，獲得了細菌MST的首個特異抑制劑和小分子探針工具，并系統(tǒng)闡述該酶與抑制劑相互作用的分子機制，率先確定細菌MST在抗生素耐藥性中的藥靶可行性，為細菌耐藥性的治療提供具有“新型骨架的藥物先導物”和“新靶點”。
圖注：生物體內，ROS和H2S含量具有平衡關系。通過發(fā)現并應用細菌中H2S產生酶的抑制劑，可降低細菌中H2S含量從而打破這一平衡，造成細菌內ROS含量提升并促進抗生素的殺菌效果。
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?????? 該題為“Discovery of an inhibitor for bacterial 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase that synergistically controls bacterial survival”的文章在2020年11月12日在線發(fā)表。上海交通大學為第一署名單位/通訊單位，系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院博士留學生Giorgia Croppi為第一作者，周越洋高級實驗師為第二作者。生命科學技術學院于晶副研究員和系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院吳方研究員為通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金、上海市自然基金等基金的資助，并得到浙江工業(yè)大學阮奔放教授課題組的大力協(xié)助。
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原文鏈接： https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(20)30428-1
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稿件來源：吳方課題組
圖文編輯：王華瑤
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