趙一雷團(tuán)隊(duì)在硫酯酶催化聚酮環(huán)化反應(yīng)機(jī)制解析中取得突破
?????? 近日，美國(guó)化學(xué)會(huì)刊物ACS Catalysis在線發(fā)表了上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院趙一雷教授研究團(tuán)隊(duì)的文章 “Theoretical Studies on the Mechanism of Thioesterase-Catalyzed Macrocyclization in Erythromycin Biosynthesis”(DOI: 10.1021/acscatal.6b01154)，博士研究生陳雄平和石婷副研究員為并列第一作者。通過(guò)與鄧子新研究團(tuán)隊(duì)的白林泉教授合作，該研究借助計(jì)算模擬方法深入解析了紅霉素DEBS硫酯酶催化聚酮鏈環(huán)化反應(yīng)的機(jī)制。
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?????? 該研究從結(jié)構(gòu)高度相似的兩個(gè)小分子探針底物入手，運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)，分析了在酶中環(huán)化和水解兩條反應(yīng)途徑中底物－酶共價(jià)復(fù)合物的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)差異，發(fā)現(xiàn)在底物與酶的分子識(shí)別過(guò)程中，C7位為羰基的底物分子通過(guò)誘導(dǎo)契合互作更容易形成一個(gè)特異性的環(huán)化預(yù)反應(yīng)態(tài)（prereaction state），從而促成了環(huán)化產(chǎn)物的生成；而C7位為羥基的底物缺乏這種分子識(shí)別機(jī)制，導(dǎo)致了水解副反應(yīng)的發(fā)生。運(yùn)用QM與QM/MM方法，研究團(tuán)隊(duì)捕捉到了反應(yīng)中間體及過(guò)渡態(tài)，通過(guò)計(jì)算出環(huán)化反應(yīng)的能壘預(yù)測(cè)了在反應(yīng)過(guò)程中可能起到?jīng)Q定作用的一系列氨基酸殘基（例如Leu183、Ala143、Phe260等等）。對(duì)該酶天然底物紅霉素前體的計(jì)算驗(yàn)證了預(yù)反應(yīng)態(tài)的形成決定了酶催化環(huán)化反應(yīng)趨勢(shì)。
?????? 該論文研究結(jié)果表明，預(yù)反應(yīng)態(tài)理論可能在生物合成酶系中廣泛存在，是目標(biāo)反應(yīng)能否發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵條件，從而可能成為生物合成元件間適配性評(píng)估與改造的一種新策略。
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