上海交大Hippo信號(hào)通路研究取得新進(jìn)展
近日，國(guó)際著名期刊Nature Communications在線發(fā)表了上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院吳更教授團(tuán)隊(duì)在Hippo信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制方面的最新研究成果“Stable MOB1 interaction with Hippo/MST is not essential for development and tissue growth control”。
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?????? Hippo信號(hào)通路是一種在動(dòng)物發(fā)育過程中起重要作用的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與器官生長(zhǎng)。該通路中關(guān)鍵基因如mob1、lats1的突變與多種癌癥密切相關(guān)。哺乳動(dòng)物Hippo信號(hào)通路的核心包括：激酶LATS1/LATS2、激酶MST1/MST2、腫瘤抑制蛋白MOB1和轉(zhuǎn)錄活化蛋白YAP（它們?cè)诠壷械耐吹鞍追謩e為Wts、Hippo、Mats和Yki）。MST1/2會(huì)把LATS1/2和MOB1磷酸化，形成LATS-MOB1復(fù)合物。被MOB1激活的LATS1/2把YAP磷酸化，抑制其功能。細(xì)胞中還有NDR1/NDR2激酶，是LATS的同源蛋白。
?????? 研究人員通過解析人MOB1-NDR2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，并與已報(bào)道的MOB1-LATS1復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，找到了MOB1上分別介導(dǎo)與NDR1/2、LATS1/2、MST1/2結(jié)合的關(guān)鍵殘基。對(duì)這些MOB1的關(guān)鍵殘基進(jìn)行點(diǎn)突變，可以選擇性地破壞MOB1與LATS1/2或MST1/2的結(jié)合，而與其他蛋白的結(jié)合則不受影響。對(duì)突變體的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，選擇性破壞與LATS1/2結(jié)合的MOB1突變體不能在anchorage independent cell growth assay實(shí)驗(yàn)中抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，在果蠅復(fù)眼中的異源表達(dá)也不能抑制mats基因敲除造成的類腫瘤組織增殖。相反地，選擇性破壞與MST1/2結(jié)合的MOB1突變體與野生型MOB1一樣，可以抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，在果蠅復(fù)眼中的異源表達(dá)也可以抑制mats基因敲除造成的類腫瘤組織增殖。這些結(jié)果表明：MOB1與LATS1/2的結(jié)合對(duì)組織生長(zhǎng)和器官發(fā)育是必不可少的，而MOB1與MST1/2的結(jié)合對(duì)組織生長(zhǎng)和器官發(fā)育則不是必需的。該研究為我們深入理解動(dòng)物發(fā)育和人類癌癥發(fā)生的機(jī)理奠定了基礎(chǔ)，為研發(fā)針對(duì)Hippo信號(hào)通路異常的抗癌藥物提供了結(jié)構(gòu)上的依據(jù)。
?????? 該成果是吳更團(tuán)隊(duì)與英國(guó)University College London的Alexander Hergovich團(tuán)隊(duì)經(jīng)過歷時(shí)五年的合作完成的。林葵老師為該論文的并列第一作者，吳更教授為并列通訊作者。
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