吳更研究團(tuán)隊(duì)在mTOR信號(hào)通路研究取得新進(jìn)展
? ? ? ?日前，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Discovery在線發(fā)表了上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院吳更教授團(tuán)隊(duì)在mTOR信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制方面的最新研究成果“Structural insight into the Ragulator complex which anchors mTORC1 to the lysosomal membrane”。
? ? ? ?mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路是在單細(xì)胞真核生物（如酵母）、植物（如擬南芥）、無(wú)脊椎動(dòng)物（如果蠅）、脊椎動(dòng)物（如人）中非常保守的一條信號(hào)傳導(dǎo)通路，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖等重要生命過(guò)程。mTOR信號(hào)通路中重要基因的突變與多種人類疾病如癌癥、糖尿病等密切相關(guān)。Ragulator五元蛋白質(zhì)復(fù)合物是mTOR信號(hào)通路中非常重要的一個(gè)復(fù)合物，它通過(guò)Lamtor1亞基定位在溶酶體的表面，并通過(guò)其所結(jié)合的RagA-RagC GTPase復(fù)合物招募mTORC1復(fù)合物到溶酶體表面，從而被Rheb蛋白所激活。
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? ? ? ?研究人員解析了人源Ragulator五元蛋白質(zhì)復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合物的Lamtor1亞基像一根皮帶一樣，把其他四個(gè)亞基Lamtor2、Lamtor3、Lamtor4、Lamtor5裹在一起。揭示了Lamtor4和Lamtor5缺乏alpha3螺旋結(jié)構(gòu)，通過(guò)Lamtor1的兩段螺旋嵌在Lamtor4和Lamtor5上對(duì)應(yīng)于Lamtor2和Lamtor3的alpha3螺旋的位置，從而穩(wěn)定了Lamtor2和Lamtor3的結(jié)構(gòu)。研究還發(fā)現(xiàn)，酵母的Ego復(fù)合物僅對(duì)應(yīng)于Ragulator的三個(gè)亞基（Lamtor1的C端、Lamtor2和Lamtor5），可能存在尚未發(fā)現(xiàn)的其他亞基。
? ? ? ?該成果是吳更教授團(tuán)隊(duì)近年來(lái)發(fā)表的關(guān)于mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)功能研究的第三篇論文。在前兩篇論文中，吳更教授團(tuán)隊(duì)報(bào)導(dǎo)了mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路中腫瘤抑制蛋白TSC1的C末端coiled coil與TBC1D7的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，闡明了TBC1D7有著穩(wěn)定TSC1的C末端coiled coil二聚化的重要作用（Gai et al., Journal of Molecular Cell Biology, 8:411-425, 2016）；解析了mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的精氨酸感應(yīng)器CASTOR1與精氨酸的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了CASTOR1特異性識(shí)別精氨酸，以及精氨酸誘導(dǎo)CASTOR1發(fā)生構(gòu)象變化解除CASTOR1對(duì)下游的GATOR2復(fù)合物的抑制的分子機(jī)理（Gai et al., Cell Discovery, 2:16051, 2016）。
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