[交大智慧]生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院科研團(tuán)隊(duì)通過功能基因組挖掘發(fā)現(xiàn)一種新型羊毛硫抗生素
近日，《德國應(yīng)用化學(xué)國際版》（Angewandte Chemie International Edition）在線發(fā)表了上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院鄧子新院士團(tuán)隊(duì)陶美鳳教授課題組的研究成果Functional genome mining reveals a novel class V lanthipeptide containing a D-amino acid introduced by an F420H2-dependent reductase。上海交通大學(xué)博士徐敏、張菲為該文章的共同第一作者，陶美鳳教授為通訊作者，該文作者還包括鄧子新教授、林雙君教授和新西蘭奧克蘭大學(xué)（University of Auckland） Ghader Bashiri 副教授等。
為了獲得更多的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、活性好的小分子天然產(chǎn)物，為醫(yī)藥工業(yè)的藥物研發(fā)提供藥物先導(dǎo)分子，陶美鳳課題組開發(fā)了LEXAS平臺(tái)技術(shù)。LEXAS平臺(tái)技術(shù)有效地突破現(xiàn)有技術(shù)瓶頸，使用表達(dá)效率更高、遺傳背景更清晰的超級(jí)宿主，擴(kuò)充了小分子化合物儲(chǔ)備，增加藥物先導(dǎo)物分子數(shù)量。近年來，該團(tuán)隊(duì)基于該平臺(tái)技術(shù)已產(chǎn)生了多篇學(xué)術(shù)論文，例如：Appl Environ Microbiol.?2016；Org Lett.?2016；Cell Chem.?Biol?2017；Proc Natl Acad Sci U S A. 2017；Front Microbiol.?2018。目前，課題組所在的鄧子新院士團(tuán)隊(duì)正在尋求將該平臺(tái)技術(shù)進(jìn)行工業(yè)化應(yīng)用，為我國醫(yī)藥工業(yè)的源頭創(chuàng)新助力。
羊毛硫肽（lanthipeptide）是由核糖體合成的翻譯后修飾肽類，分子中含有特征性的羊毛硫氨酸橋環(huán)。具有抗菌活性的羊毛硫肽稱為羊毛硫抗生素，其抗菌作用機(jī)制獨(dú)特，靶標(biāo)細(xì)菌不容易產(chǎn)生抗藥性，是新抗生素藥物研發(fā)的重要方向。本次發(fā)現(xiàn)的羊毛硫肽以LEXAS技術(shù)命名為Lexapeptide（雷可肽）。雷可肽具有多種結(jié)構(gòu)修飾，使其獲得對(duì)高溫和酸/堿性pH的穩(wěn)定性，對(duì)分枝桿菌、芽孢桿菌、多重耐藥金黃色葡萄球菌和腸球菌具有較強(qiáng)的抗菌活性。雷可肽的體外抑菌效果和穩(wěn)定性均優(yōu)于其他羊毛硫抗生素如乳酸鏈球菌素。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)命名法，雷可肽是新類型的羊毛硫肽（V類），本篇論文研究表明雷可肽是V類新型羊毛硫肽的第一個(gè)成員。
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圖1. 雷可肽(lexapeptide)的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)表征
a. 通過LEXAS篩選從婁徹氏鏈霉菌Sal35的基因組BAC文庫中鑒定出具有抗菌活性、生產(chǎn)雷可肽的克隆。b. HPLC分析攜帶雷可肽生物合成基因簇的5個(gè)BAC克隆的異源表達(dá)產(chǎn)物（雷可肽峰用黑色菱形突出顯示,230 nm）。野生型菌株婁徹氏鏈霉菌并不產(chǎn)生雷可肽。 c. 雷可肽的HRMALDI-FTICR質(zhì)譜。 d. 雷可肽的生物合成基因簇和前體肽(LxmA)中的核心肽序列。 e. 雷可肽中D-Ala和L-Ala的手性分析。 f. 本文確定的雷可肽結(jié)構(gòu)。
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陶美鳳課題組長期從事通過基因組挖掘發(fā)現(xiàn)新天然產(chǎn)物的研究、抗生素的代謝調(diào)控研究和合成生物學(xué)組裝新抗生素研究。該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科委科研計(jì)劃等的資助。
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全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202008035
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