清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)發(fā)表特邀綜述，提出源自PIP2代謝環(huán)路的“內(nèi)燃機(jī)”新模型，用于解釋B細(xì)胞受體持續(xù)免疫活化的原動(dòng)力
2019年8月12日，清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)在《免疫學(xué)綜述》（Immunological Reviews）發(fā)表題為《A PI(4,5)P2‐derived “gasoline engine model” for the sustained B cell receptor activation》的特邀綜述。在此綜述論文中，依據(jù)其團(tuán)隊(duì)2017年在《Science Immunology》報(bào)道的B淋巴細(xì)胞免疫突觸中起源于時(shí)空特異性分布的PIP2水解與合成代謝環(huán)路，抽象歸納出用于解釋B細(xì)胞受體持續(xù)免疫活化原動(dòng)力的新模型，并將其形象化為“內(nèi)燃機(jī)”模型。
B淋巴細(xì)胞作為抗體免疫應(yīng)答過(guò)程中的重要參與者，守衛(wèi)著人類(lèi)的健康，其免疫活化是啟動(dòng)體液免疫反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。B細(xì)胞的免疫活化在其質(zhì)膜表面BCR識(shí)別抗原后快速啟動(dòng)，具有高度的瞬時(shí)性和動(dòng)態(tài)性特點(diǎn)，一直是免疫學(xué)領(lǐng)域的研究難點(diǎn)和熱點(diǎn)。BCR識(shí)別抗原后寡聚化形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)微簇體聚集在抗原與細(xì)胞接觸的界面，并進(jìn)一步形成免疫突觸，共同作為免疫活化觸發(fā)和調(diào)控平臺(tái)，負(fù)責(zé)抗原攫取以及持續(xù)性的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境中，B細(xì)胞可能遇到抗原稀少，且抗原的理化性質(zhì)多樣的狀況，這需要B細(xì)胞具備高效跨膜信號(hào)放大機(jī)制來(lái)促使最終的免疫活化; 另外，PIP2作為細(xì)胞膜上的稀有脂類(lèi)，其再生機(jī)制如何感知其消耗，以及該過(guò)程如何影響B(tài)細(xì)胞的免疫活化都是這個(gè)領(lǐng)域最根本，但是尚未得到解決的核心科學(xué)問(wèn)題。劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)近年來(lái)利用基因修飾技術(shù)、免疫缺陷疾病相關(guān)突變體，結(jié)合多種脂類(lèi)活細(xì)胞適用性的生物指示器和基于全內(nèi)反射熒光顯微鏡的高速高分辨率成像系統(tǒng)，在小鼠和人的B淋巴細(xì)胞中對(duì)免疫突觸內(nèi)PIP2代謝產(chǎn)物的時(shí)空分布及其調(diào)控B淋巴細(xì)胞免疫活化的分子機(jī)制開(kāi)展了一系列攻關(guān)。
劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞活化后PIP2在B細(xì)胞免疫突觸中的含量不降反升，并且表現(xiàn)出在BCR信號(hào)微簇體內(nèi)消減而在微簇體外部增加的特點(diǎn)。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在抗原識(shí)別后，BCR微簇體內(nèi)磷脂酶PLCγ2水解PIP2，而在BCR微簇體外發(fā)生磷脂酰肌醇4-酸5-激酶(PIP5K)催化的PIP2再生，從而形成BCR微簇體內(nèi)部的PIP2的低密度和外部的PIP2高密度的密度勢(shì)差。接下來(lái)，他們探索微簇體內(nèi)PIP2的密度衰減信號(hào)如何傳遞到微簇體外，進(jìn)而指導(dǎo)PIP2在其外部的再生。經(jīng)過(guò)高速高分辨率的單分子成像實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)該信號(hào)傳遞是通過(guò)一系列PIP2代謝產(chǎn)物形成的正反饋環(huán)路來(lái)實(shí)現(xiàn)的: BCR微簇體內(nèi)部PIP2水解后產(chǎn)生的二酰甘油(DAG)快速擴(kuò)散至BCR微簇體之外，被主要存在于微簇體外部的二酰甘油激酶DGKζ轉(zhuǎn)化為PA, PA進(jìn)一步招募和促進(jìn)PIP5K到微簇體外部催化PIP2再生; 介導(dǎo)PIP2水解和再生代謝環(huán)路的分子機(jī)器在BCR微簇體內(nèi)外的差異性時(shí)空分布, 確保PIP2在BCR微簇體內(nèi)外的密度梯度勢(shì)差，從而源源不斷的促進(jìn)B細(xì)胞持續(xù)可控的活化。
劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)在這篇新發(fā)表的特邀綜述中，系統(tǒng)回顧那些對(duì)揭示該源自PIP2信號(hào)放大機(jī)制有貢獻(xiàn)的研究歷史?；谶@些結(jié)果，他們歸納提出“內(nèi)燃機(jī)”模型，其中微簇體內(nèi)B細(xì)胞信號(hào)的激活類(lèi)似于汽油發(fā)動(dòng)機(jī)燃燒室內(nèi)汽油燃燒的工作原理。具體地，PIP2信號(hào)放大回路中的關(guān)鍵步驟是PIP2為PLCγ2提供PIP2。PIP2水解與合成衍生的BCR信號(hào)放大所依賴(lài)的PIP2的一個(gè)來(lái)源是由DAG-PA-DGKζ-PIP5K模塊從BCR微簇體內(nèi)部到外部產(chǎn)生的PIP2。該模型的第一個(gè)有趣問(wèn)題是微簇體內(nèi)部的PLCγ2如何利用微簇體外產(chǎn)生的PIP2，答案是基于濃度梯度的擴(kuò)散作用。事實(shí)上，他們提出BCR微簇體外的高密度PIP2可以緩慢但持久地為微簇體內(nèi)PLCγ2提供PIP2，這與生活中常見(jiàn)汽車(chē)的汽油發(fā)動(dòng)機(jī)汽油供應(yīng)的方式非常相似。于是，他們做出類(lèi)比性抽象歸納：BCR微簇體內(nèi)消耗PIP2促進(jìn)淋巴細(xì)胞信號(hào)激活，類(lèi)似于汽車(chē)發(fā)動(dòng)機(jī)內(nèi)燃燒氣態(tài)汽油為汽車(chē)提供動(dòng)力（如圖所示）。PIP2在微簇體外產(chǎn)生，就像汽油存儲(chǔ)在油箱中。汽油通過(guò)油管以緩慢但持久的方式供應(yīng)給發(fā)動(dòng)機(jī)，類(lèi)似于PIP2從微簇體外部（油箱）擴(kuò)散到微簇體內(nèi)部（內(nèi)燃機(jī)）（如圖所示）。
劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)探討該模型對(duì)多種免疫受體的普適性。例如，IgM-BCR活化具有更高的機(jī)械力閾值，但I(xiàn)gG-BCRs的活化閾值要低得多。他們前期的研究表明IgG-BCR胞內(nèi)段尾巴中保守的細(xì)胞質(zhì)尾部中帶正電荷的殘基通過(guò)在IgG-BCR周?chē)患疨IP2降低了機(jī)械力活化的閾值。用本文中所提的PIP2內(nèi)燃機(jī)模型解釋該現(xiàn)象，即為在IgG-BCR微區(qū)內(nèi)富集PIP2，為BCR活化及時(shí)提供了第一波PIP2，利于IgG-BCR活化啟動(dòng)，降低了IgG-BCR活化所需的較低機(jī)械力。另外，在T細(xì)胞中，PIP5K的過(guò)表達(dá)抑制T細(xì)胞活化。但質(zhì)膜定位的磷酸酶Inp54p對(duì)PIP2的消減增強(qiáng)了組成型和抗原誘發(fā)的CD3磷酸化以及抗原刺激的早期TCR信號(hào)起始。利用PIP2內(nèi)燃機(jī)模型解釋?zhuān)礊镻IP5K過(guò)表達(dá)導(dǎo)致質(zhì)膜上PIP2量增加，可能會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞微簇體內(nèi)PIP2的含量增加，這會(huì)堵塞信號(hào)微簇體（內(nèi)燃機(jī)熄火）。相反，Lck1-12定位區(qū)域PIP2的消減增強(qiáng)了TCR信號(hào)。由于TCR信號(hào)在Lck1-12所在的脂筏內(nèi)被激活，因此，可能是因?yàn)槲⒋伢w內(nèi)低密度的PIP2促進(jìn)信號(hào)微簇體的激活。
劉萬(wàn)里是清華大學(xué)生命學(xué)院、免疫學(xué)研究所、清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員。劉萬(wàn)里實(shí)驗(yàn)室聚焦B淋巴細(xì)胞基礎(chǔ)免疫學(xué)研究，整合交叉學(xué)科平臺(tái)對(duì)B細(xì)胞免疫識(shí)別、免疫活化及相關(guān)免疫疾病的致病機(jī)理進(jìn)行研究?；貒?guó)獨(dú)立工作以來(lái)，在B細(xì)胞異?；罨c相關(guān)疾?。⊿cience、J Exp Med、Cell Research、Leukemia兩篇、JACI和eLife 2019b）、脂類(lèi)代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控B細(xì)胞活化新機(jī)制（Cell、Science Immunology、Cell Reports和Nature Communications兩篇）、受體復(fù)合物調(diào)控B細(xì)胞活化新機(jī)制（Science Advances、PNAS和eLife 2019a）和機(jī)械力感知系統(tǒng)調(diào)控B細(xì)胞活化新機(jī)制（J Cell Biol、Science Signaling和eLife 2015、2017）等研究方向發(fā)表通訊作者論文（含共同通訊）?；谏鲜龉ぷ?，多次受邀撰寫(xiě)綜述（Science China Life Sciences、中國(guó)免疫學(xué)雜志、Cell Research、Protein Cell、Trends ln Immunology、Advances in Immunology、Immunological Review和Cellular Immunology等）。該論文的發(fā)表是劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)對(duì)B淋巴細(xì)胞基礎(chǔ)免疫學(xué)研究領(lǐng)域的新貢獻(xiàn)。
清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬(wàn)里研究員為本文通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院已畢業(yè)許晨光博士（即將建立獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，開(kāi)始獨(dú)立科研工作）為本文的第一作者。本文相關(guān)研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委、生命中心和免疫所的大力支持。
圖：解釋B細(xì)胞受體持續(xù)免疫活化的“內(nèi)燃機(jī)”模型
將B細(xì)胞活化中PIP2的使用與汽車(chē)的發(fā)動(dòng)機(jī)中汽油的使用進(jìn)行類(lèi)比。BCR微簇體是B細(xì)胞活化的“引擎”。PIP2在微簇體內(nèi)部水解，就像汽油在發(fā)動(dòng)機(jī)中燃燒。汽油儲(chǔ)存在油箱中類(lèi)比于PIP2儲(chǔ)存在微簇體外部。PIP2緩慢但持續(xù)地通過(guò)慢速擴(kuò)散供應(yīng)，正如汽油以緩慢且持久的方式從油箱供應(yīng)到發(fā)動(dòng)機(jī)
全文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imr.12775?sid=nlm%3Apubmed
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