楊武利課題組在磁性納米粒子的光熱治療方面取得系列進展
光熱治療作為一種新興的治療腫瘤的手段受到研究人員廣泛的關(guān)注。光熱治療的原理是在近紅外光的照射下，利用光熱轉(zhuǎn)換試劑將吸收的光能轉(zhuǎn)換成大量的熱能，使組織的溫度升高，從而在局部殺死癌細胞，并且不破壞健康的組織。與傳統(tǒng)的磁熱療技術(shù)相比，光熱治療具有材料用量少、升溫快、治療時間短的優(yōu)勢，且光的開/關(guān)控制簡單、精確。由于近紅外光(650-900 nm)可較好穿透皮膚，且組織和血液的吸收很少，從而可到達較深的組織部位，同時不傷害正常組織，常用作光熱治療的光源。
Fe3O4納米粒子生物相容性好、可降解，尺寸易于調(diào)控，磁飽和強度較高，廣泛用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，美國和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)Fe3O4納米粒子用于缺鐵性貧血的治療和腫瘤的磁熱療。另一方面，F(xiàn)e3O4納米粒子近來作為一種新型的光熱試劑受到研究者的關(guān)注。楊武利教授課題組與藥學(xué)院沈順博士、沙先誼副教授合作，近來在磁性納米粒子的光熱治療研究方面，取得了一系列成果，相繼在Biomaterials (2015, 39, 67; 2016, 92, 13), ACS Appl. Mater. Interfaces (2015, 7, 15876), Part. Part. Syst. Charact. (2016, 33, 332)和Adv. Healthcare Mater. (2017, DOI: 10.1002/adhm.201601289)上發(fā)表論文。
楊武利教授團隊發(fā)現(xiàn)與相同晶體結(jié)構(gòu)的Fe3O4納米晶相比， Fe3O4納米晶團簇(Fe3O4微球)具有更好的光熱效應(yīng)，這是由于Fe3O4微球在近紅外區(qū)有更強的吸收，動物實驗進一步證明在近紅外光照下，F(xiàn)e3O4微球具有更好的光熱治療效果(Biomaterials, 2015, 39, 67)。為了進一步探究Fe3O4微球的光熱性能，他們研究了不同尺寸和不同配體穩(wěn)定的Fe3O4微球的光熱效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)Fe3O4微球的尺寸越大，其在近紅外區(qū)的吸收值越大，光熱性能也越好。隨著儲存時間的增加，F(xiàn)e3O4部分被氧化為Fe2O3；研究發(fā)現(xiàn)高分子配體相比小分子配體對Fe3O4微球具有更強的保護作用，防氧化能力強；高分子配體穩(wěn)定的Fe3O4微球在細胞和動物水平展現(xiàn)出更強的光熱效應(yīng)和光熱穩(wěn)定性(Part. Part. Syst. Charact., 2016, 33, 332)。
為了進一步提高磁性納米粒子的光熱性能，該團隊以Fe3O4微球為核，利用多巴胺(PDA)的氧化自聚反應(yīng)制備了一種具有核-殼結(jié)構(gòu)、生物相容性良好的Fe3O4@PDA復(fù)合微球。與Fe3O4微球相比，相同質(zhì)量濃度下，該復(fù)合微球在近紅外區(qū)域的吸收增強，表現(xiàn)出增強的光熱效應(yīng)。Fe3O4@PDA復(fù)合微球的近紅外吸收和光熱效應(yīng)都隨著PDA殼層厚度的增加而增強(ACS Appl. Mater. Interfaces, 2015, 7, 15876)。
納米粒子進入體內(nèi)血液，表面會迅速結(jié)合各種蛋白形成一層蛋白冠，隨后被自身免疫系統(tǒng)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)/單核吞噬細胞所吞噬和清除。利用生物仿生技術(shù)，楊武利教授團隊將Fe3O4微球用紅細胞(RBC)膜包衣，顯著提高了Fe3O4微球在體內(nèi)的長循環(huán)能力，從而有效促進復(fù)合微球在腫瘤部位富集，繼而顯著提升了動物水平上的光熱治療效果(Biomaterials, 2016, 92, 13)。
為了實現(xiàn)亞細胞器水平上的精細光熱治療，該團隊計了一種靶向細胞核的磁性復(fù)合納米粒子。他們選用油酸穩(wěn)定的不同尺寸的Fe3O4納米晶(5 nm, 11 nm和20 nm)，通過配體交換法制備了水性Fe3O4納米晶。水性Fe3O4納米晶具有良好的磁共振信號和光熱性能，尺寸大的Fe3O4納米晶具有更強的T2信號(20 nm, 207.1 mM?1 s?1)和較高的光熱轉(zhuǎn)換效率(~37%）。隨后在納米粒子表面連接腫瘤靶向分子轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)和細胞核靶向分子穿膜肽TAT，生物電鏡結(jié)果表明納米粒子進入細胞后，復(fù)合納米粒子表面的TAT分子確實可以幫助磁性納米粒子靶向細胞核；核孔復(fù)合物對進入細胞核的納米粒子的尺寸有嚴(yán)格的要求，20 nm的Fe3O4納米晶可有效進入細胞核。尾靜脈注射此復(fù)合納米粒子，在磁共振成像和小動物熒光成像的指引下，注射12小時后，用808 nm近紅外激光照射5分鐘，即顯著抑制腫瘤的生長。相關(guān)的工作在線發(fā)表于Adv. Healthcare Mater.(2017, DOI: 10.1002/adhm.201601289)。
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具有細胞核靶向的磁性復(fù)合納米粒子的制備與光熱治療
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