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結(jié)直腸癌（Colorectal cancer, CRC）是大腸上皮黏膜在環(huán)境及遺傳等多致病因素作用下發(fā)生的惡性轉(zhuǎn)化。高度完整和調(diào)節(jié)完善的腸道免疫系統(tǒng)是維持腸道上皮黏膜功能正常及抑制腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展的有效武器。而腸組織特異性免疫形成的關(guān)鍵因素是腸道免疫識別分子對腸道不同菌群及其代謝產(chǎn)物的反應(yīng)。因此，探討腸道微生物及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答對于開拓免疫治療在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用至關(guān)重要。

腸道菌群是指在人體腸道中存在的種類繁多、數(shù)目驚人的微生物群體。普遍認(rèn)為，腸道菌群參與炎癥性腸病以及肥胖等代謝性疾病的發(fā)生，但關(guān)于腸道共生真菌介導(dǎo)的免疫應(yīng)答是否影響結(jié)腸腫瘤的發(fā)生尚無報道。胱天蛋白酶募集域蛋白（CARD9）是一種表達于髓系細胞的接頭蛋白，是C型凝集素樣受體的下游分子。CARD9不僅能夠識別細菌、真菌、病毒和內(nèi)源性危險信號，還能形成CARD9-BCL10-MALT1（CBM）信號復(fù)合體，是NF-κB和MAPK等炎癥信號通路的上游分子，可促進巨噬細胞等產(chǎn)生和釋放炎癥因子，在真菌感染性疾病中發(fā)揮重要的作用。

2013年，王婷婷入選“南京大學(xué)中青年優(yōu)秀教師境外研修項目”前往當(dāng)時在MD Anderson Cancer Center 的林欣教授實驗室做博士后期間發(fā)現(xiàn)Card9-/-鼠比野生鼠易患炎癥相關(guān)結(jié)腸腫瘤。值得關(guān)注的是Card9-/-鼠腸道中真菌的數(shù)量，尤其是條件致病真菌熱帶念珠菌（C. tropicalis）的數(shù)量顯著高于正常鼠；Card9-/-鼠在腸道腫瘤誘導(dǎo)過程中予 C. tropicalis灌胃可顯著加重炎性病變及腫瘤負荷，而給予氟康唑抗真菌治療后，Card9-/鼠結(jié)腸腫瘤負荷顯著減輕，提示我們在Card9-/-鼠中增多的腸道真菌促進了結(jié)腸腫瘤的進程。

2016年，王婷婷教授回國后繼續(xù)同林欣實驗室合作，進一步研究腸道真菌調(diào)控結(jié)腸腫瘤進展的分子機制，研究發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象與髓系抑制性細胞（MDSCs）密切相關(guān)。MDSCs是一類具有免疫抑制性的未成熟骨髓細胞，它們可通過抑制T細胞的活性促進腫瘤的生長。MDSCs增多導(dǎo)致的免疫抑制已成為腫瘤患者預(yù)后差、治療效果不理想的重要原因。該研究發(fā)現(xiàn)在Card9-/-結(jié)腸腫瘤鼠中MDSCs的比例，尤其是粒樣的髓系抑制細胞（G-MDSCs）顯著增多，且MDSCs對CD4+ T細胞和CD8+ T細胞的抑制能力顯著增強。進一步的實驗首次證實腸道真菌的刺激可以促進髓系細胞向MDSCs的分化，并激活MDSCs的免疫抑制活性。

綜上所述，本研究證實：在正常狀態(tài)下，腸道共生真菌C.tropicalis可易位至腸道固有層，通過CARD9分子被宿主的天然免疫細胞----巨噬細胞識別清除。而在CARD9分子缺失時，增多的C.tropicalis 可促進髓系細胞向MDSCs細胞分化，并激活MDSCs的免疫抑制活性，從而促進結(jié)腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展（圖1）。該研究證實了CARD9介導(dǎo)的抗真菌免疫應(yīng)答在維持腸道穩(wěn)態(tài)和誘導(dǎo)腸道腫瘤中的重要作用，闡述了腸道共生真菌在結(jié)腸腫瘤發(fā)病中機制，對于臨床結(jié)腸腫瘤的診治具有重要的指導(dǎo)意義。

圖1： 腸道真菌調(diào)控MDSCs參與結(jié)腸腫瘤發(fā)病的機制示意圖

該課題由南京大學(xué)與清華大學(xué)合作完成，南京大學(xué)王婷婷教授與清華大學(xué)林欣教授為本文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、江蘇省自然科學(xué)基金和中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費的支持，課題前期實驗由美國NIH基金支持。

◎論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30381-9