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依賴受體-配體相互作用觸發(fā)的吞噬作用，是一種在高等生物免疫系統(tǒng)中才出現(xiàn)的生物學現(xiàn)象；而對于表面并不含有生物性配體的固體顆粒，則是早期真核生物（20億年前）就具有的一種古老功能，遠在吞噬受體出現(xiàn)之前就已經(jīng)存在。針對這些固體顆粒引起的吞噬作用，課題組早期研究結(jié)果顯示，固體與細胞膜的接觸能夠觸發(fā)細胞膜中膽固醇等脂質(zhì)分子的重新排列而誘導吞噬。這一類型的吞噬作用也同樣依賴Src家族、Syk和PI3K等細胞內(nèi)信號通路，與Fc受體依賴的吞噬作用十分相似。這就產(chǎn)生了一個微妙的問題：這些進化學上晚期出現(xiàn)的分子信號怎么會被遠古的吞噬機制利用的呢？換而言之，細胞膜上脂質(zhì)分子重排引發(fā)下游信號通路激活的詳細機制尚不清楚。

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該項研究的基本邏輯如下，因為Syk上膜是上述兩類不同吞噬功能的共同要求，那么細胞膜在外界固態(tài)顆粒作用下的脂質(zhì)重組應(yīng)該需要通過一個類似ITAM這樣的結(jié)構(gòu)基序來產(chǎn)生下游影響。課題組在小鼠基因組中找到了1086個含有ITAM序列的蛋白質(zhì)分子，通過對比，篩選，敲除等方法，最終發(fā)現(xiàn)一種含有ITAM序列的、保守的細胞骨架相關(guān)蛋白Moesin 對脂質(zhì)重組的吞噬功能非常重要。進一步的機制研究結(jié)果分別顯示：當一個非生物性固體顆粒接觸到細胞膜表面時，能夠?qū)е履?nèi)側(cè)的PIP2分子在接觸面附近發(fā)生積聚，而PIP2分子的這一響應(yīng)是自發(fā)的。即使在無生命現(xiàn)象的囊泡中，PIP2的這種聚集也會發(fā)生。膜上PIP2的聚集又進一步募集了Moesin蛋白， Moesin蛋白的FERM結(jié)構(gòu)域中所含的ITAM序列能夠招募Syk，并激活其下游信號。

圖1.? 受體介導和 PIP2-Moesin 介導的吞噬信號通路模式圖

以ITAM為代表的immune tyrosine信號只在免疫細胞中存在，這種特殊性一直沒有引起關(guān)注，然而它似乎在暗示免疫功能的一個共同起源。 為了探究PIP2-Moesin信號通路可能的演化起源，該研究利用模式生物基因組序列，針對PIP2-Moesin通路和Fc受體通路的幾種關(guān)鍵信號蛋白進行了系統(tǒng)發(fā)生學分析。結(jié)果提示，這種基于PIP2和Moesin蛋白的信號傳遞通路的出現(xiàn)，遠早于現(xiàn)代免疫系統(tǒng)中的Fc受體家族；它們可能在Fc受體出現(xiàn)之前，就已經(jīng)與Syk等下游信號形成協(xié)同關(guān)系，共同介導原始的吞噬作用。例如，Syk/Zap70和moesin信號可以追溯到8億年前，PI3K的前身可以回溯約13億年。作者因此提出一個假設(shè)：我們現(xiàn)代意義中的可以利用immune tyrosine的免疫受體的出現(xiàn)，比如FcR，需要兩個前提，一個是RAG轉(zhuǎn)座子入侵(Rag transposon invasion)，另一個是兩次全基因組復制（Whole genome duplication, or polyploidy）。我們的FcR因此在9千萬年前出現(xiàn)，和獲得性免疫一起進入了目前的高速演化狀態(tài)。而這兩個前提事件的發(fā)生都要晚于moesin和Syk等分子。這基本說明，我們現(xiàn)在觀察到的immune tyrosine信號并不是免疫受體自己帶來的，而是獲得性免疫系統(tǒng)劫持了遠古的以膜感應(yīng)為基礎(chǔ)的吞噬功能。因為Rag的editing功能，MHC的選擇壓力等原因，這個新系統(tǒng)得以在幾千萬年內(nèi)進化地炫然奪目，并成為我們研究的重點。而我們一直依賴的脂肪重組誘發(fā)的吞噬功能也一直還在被現(xiàn)代的吞噬細胞所傳承。在固體顆粒感應(yīng)，調(diào)理作用缺乏的情況下繼續(xù)執(zhí)行最古老的cellular immunity。該研究對我們認知免疫激活，免疫受體和細胞形態(tài)，磷脂代謝分布和信號起源關(guān)系等都具有啟發(fā)和借鑒意義。

圖2. 基于PIP2與基于現(xiàn)代免疫受體的主要信號蛋白的起源順序

◎論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-06744-7