清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔課題組揭示抗凋亡基因拷貝的改變會增加人多能干細(xì)胞獲得異倍體的風(fēng)... 時間：2019-03-11
2019年3月5日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔課題組與英國謝菲爾德大學(xué)Ivana Barbaric博士和Peter Andrews教授課題組合作，于 《Stem Cell Reports》雜志發(fā)表題為“Anti-apoptotic mutations desensitise human pluripotent stem cells to mitotic stress and enable aneuploid cell survival”的論文， 研究人員發(fā)現(xiàn)抗凋亡突變使得人多能干細(xì)胞獲得異倍體的風(fēng)險增加，該研究首次揭示了抗凋亡突變對人多能干細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性的影響。
人多能干細(xì)胞在體外長期培養(yǎng)過程中經(jīng)常獲得染色體變異，阻礙了它們在再生醫(yī)學(xué)中的廣泛應(yīng)用。 目前關(guān)于染色體不穩(wěn)定的機(jī)制所知甚少。在該論文中，研究人員發(fā)現(xiàn)正常培養(yǎng)條件下人多能干細(xì)胞經(jīng)常發(fā)生有絲分裂錯誤。如果這些異常分裂的細(xì)胞存活，會形成大量的異倍體。幸運(yùn)的是，與分化細(xì)胞相比，人多能干細(xì)胞高表達(dá)抗凋亡蛋白NOXA。NOXA蛋白的高表達(dá)會降低線粒體的凋亡閾值，并快速消除異常分裂的細(xì)胞以確?；蚪M的完整性。此外，NOXA敲除實(shí)驗(yàn)證明NOXA缺失會降低人多能干細(xì)胞對異常分裂誘發(fā)凋亡的敏感性并允許細(xì)胞存活。在體外培養(yǎng)過程中，人多能干細(xì)胞經(jīng)常獲得20q11.21擴(kuò)增。 20q11.21區(qū)域包含BCL2L1基因，該基因編碼抗凋亡蛋白BCL-XL。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞相比，BCL-XL高表達(dá)的人多能干細(xì)胞更容易出現(xiàn)異倍體, 伴有線粒體形態(tài)的改變，克隆形成能力大幅增強(qiáng)等特性改變。本研究揭示了抗凋亡突變會影響干細(xì)胞的遺傳穩(wěn)定性，因此在干細(xì)胞的培養(yǎng)過程中需定期檢測抗凋亡相關(guān)突變，以避免進(jìn)一步的基因組變異。另一方面，攜帶抗凋亡突變的人多能干細(xì)胞或可為干細(xì)胞癌變研究提供參考。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔副教授與與英國謝菲爾德大學(xué)Ivana Barbaric研究員為該論文的共同通訊作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生張靜為本文第一作者。該工作得到清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬實(shí)驗(yàn)室的協(xié)助。這項(xiàng)工作還得到了澳大利亞WEHI醫(yī)學(xué)研究所David Huang教授的建議。本研究由國家干細(xì)胞與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)基金，英國醫(yī)學(xué)研究理事會以及清華-北京大學(xué)生命聯(lián)合中心等提供經(jīng)費(fèi)支持。
◎論文鏈接：
https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(19)30015-3
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