清華大學(xué)揭示寨卡病毒人源單克隆抗體結(jié)構(gòu)和中和作用機(jī)制 時(shí)間：2019-03-20
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦、向燁兩個(gè)課題組與廣州市第八人民醫(yī)院張復(fù)春科研團(tuán)隊(duì)合作，于3月19日在美國《Cell Reports》雜志在線發(fā)表題為Structural basis for neutralization and protection by a Zika virus specific human antibody（寨卡病毒人源單克隆抗體中和與保護(hù)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)）的研究論文。該研究綜合運(yùn)用X-射線晶體學(xué)與冷凍電鏡三維重構(gòu)技術(shù)，解析了高效和保護(hù)性抗體ZK2B10與寨卡病毒E蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)和與成熟寨卡病毒顆粒復(fù)合物的電鏡結(jié)構(gòu)，為深入探索ZK2B10的中和和保護(hù)機(jī)制提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
人源單克隆中和抗體ZK2B10的結(jié)構(gòu)和中和機(jī)制
寨卡病毒是以埃及伊蚊等為媒介傳播的黃熱病毒，也可通過血液、母嬰和性接觸傳播。從2013年起，寨卡病毒疫情以加勒比海地區(qū)和美洲大陸為中心，不斷蔓延，至今已波及全球70多個(gè)國家和地區(qū)，預(yù)計(jì)每年感染人數(shù)超過200萬。鑒于寨卡病毒與新生兒小頭畸形癥、格林-巴利綜合癥等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切關(guān)聯(lián)，此次寨卡疫情被世界衛(wèi)生組織宣布為“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。截至目前，臨床上仍沒有針對(duì)寨卡病毒的特異性治療藥物和預(yù)防性疫苗正式上市。2016年初，正值寨卡病毒在美洲及加勒比海地區(qū)爆發(fā)時(shí)期，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)就在國內(nèi)率先開展了針對(duì)寨卡病毒的抗體研究工作。通過與廣州市第八人民醫(yī)院張復(fù)春科研團(tuán)隊(duì)通力合作，從寨卡病毒自然感染者體內(nèi)成功分離出以ZK2B10為代表的，一系列具高中和能力的抗寨卡病毒人源單克隆抗體（Yu, L., Wang, R., Gao, F., Li, M., Liu, J., Wang, J., Hong, W., Zhao, L., Wen, Y., Yin, C., et al. (2017). Delineating antibody recognition against Zika virus during natural infection. Journal of Clinical Investigation Insight）；隨后，該團(tuán)隊(duì)通過與中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所許執(zhí)恒教授合作，利用感染寨卡活病毒的胎鼠小頭癥動(dòng)物模型及免疫缺陷成年鼠模型，首次闡述抗寨卡病毒單克隆抗體的體內(nèi)保護(hù)作用與體外中和活性的正相關(guān)性，其中最為高效的人源單克隆抗體ZK2B10可有效保護(hù)胎鼠免于寨卡病毒感染及小頭癥的相關(guān)癥狀(Li,C., Gao,F., Yu,L.,Wang,R., Jiang,Y., Shi,X., Yin,C., Tang,X., Zhang,F., Xu,Z., Zhang,L., (2018). A Single Injection of Human Neutralizing Antibody Protects against Zika Virus Infection and Microcephaly in Developing Mouse Embryos. Cell Reports)。
此次，張林琦教授，向燁教授兩個(gè)課題組與廣州市第八人民醫(yī)院張復(fù)春團(tuán)隊(duì)繼續(xù)合作，解析了ZK2B10與寨卡病毒E蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)和與成熟寨卡病毒顆粒復(fù)合物的電鏡結(jié)構(gòu)，探索了中和和保護(hù)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，ZK2B10識(shí)別的表位位于E蛋白第三結(jié)構(gòu)域的側(cè)脊（the lateral ridge of DIII）；相較已知的黃病毒同類中和抗體，ZK2B10結(jié)合抗原的角度獨(dú)特，作用面積精小，不僅能夠結(jié)合三次軸和二次軸附近而且能夠結(jié)合五次軸頂點(diǎn)處的第三結(jié)構(gòu)域，展示其結(jié)合乃至中和寨卡病毒的獨(dú)到特點(diǎn)。此外，通過結(jié)構(gòu)和功能的綜合分析，初步闡明了ZK2B10的高效中和機(jī)制。清華與廣州八院研究團(tuán)隊(duì)正在全力推進(jìn)單克隆抗體的生產(chǎn)和工藝開發(fā)，為研發(fā)高效抗寨卡病毒預(yù)防和治療抗體藥物，有效阻斷寨卡病毒在我國和世界的傳播做出積極努力。
此項(xiàng)工作由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦、向燁與廣州第八人民醫(yī)院張復(fù)春的研究團(tuán)隊(duì)合作完成。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生汪林和王若珂為本文的并列第一作者，技術(shù)員王雷對(duì)冷凍電鏡非對(duì)稱重構(gòu)提供了協(xié)助，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授與向燁教授為共同通訊作者。項(xiàng)目得到國家自然科學(xué)基金、國家科技部基金、國家科技重大專項(xiàng)、廣東省科技廳專項(xiàng)規(guī)劃和廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項(xiàng)的大力支持。
◎論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30241-4
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