清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組在Cell Host ＆ Microbe發(fā)表封面文章揭示腸道上皮細胞通過... 時間：2019-05-01
2019年4月30日，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所胡小玉課題組在《Cell Host & Microbe》雜志在線發(fā)表題為“Nutrient sensing by the intestinal epithelium orchestrates mucosal antimicrobial defense via translational control of Hes1”?的論文,?此項研究將作為期刊5月份的封面文章。該論文報道了哺乳動物腸道上皮細胞通過營養(yǎng)感知信號mTOR控制Hes1蛋白翻譯來調(diào)節(jié)腸道α?防御素的生物活性，進而保護機體抵抗腸道病原菌感染這一代謝-免疫調(diào)控環(huán)路，揭示了營養(yǎng)感知信號與宿主防御功能在腸道上皮細胞中相互協(xié)調(diào)作用的生物學(xué)意義。
腸道上皮細胞通過營養(yǎng)感知信號調(diào)節(jié)抗菌防御反應(yīng)
對于哺乳動物而言，饑餓與感染等因素嚴重威脅個體生存乃至種群延續(xù)。在長期進化過程中，那些在饑餓導(dǎo)致的營養(yǎng)匱乏狀態(tài)下仍能維持相對正常免疫防御功能的個體將具有顯著的存活優(yōu)勢。于是在應(yīng)對饑餓和感染等威脅中，機體新陳代謝與免疫防御系統(tǒng)之間發(fā)展出多層次多結(jié)點的高度協(xié)同作用。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典免疫細胞如T細胞和巨噬細胞能夠整合多種營養(yǎng)介導(dǎo)的分子信號來調(diào)控細胞代謝，進而影響免疫功能。腸道上皮細胞作為腸道免疫防御系統(tǒng)的第一道防線，在抵抗腸道病原菌感染過程中發(fā)揮了重要作用。在生物體內(nèi)，胃腸道最先感知營養(yǎng)波動，其中位于腸腔側(cè)的單層腸道上皮細胞尤為關(guān)鍵。與已知的營養(yǎng)信號調(diào)控經(jīng)典免疫細胞功能相比，營養(yǎng)信號如何調(diào)控腸道上皮細胞免疫功能并保護機體抵抗腸道病原菌感染尚不清楚。
本文的發(fā)現(xiàn)揭示了哺乳動物通過營養(yǎng)感知信號調(diào)控腸道上皮細胞抗菌防御功能這一現(xiàn)象并進一步闡述了其分子機制。該研究顯示小鼠持續(xù)饑餓后，腸道各種抗菌肽表達經(jīng)過了顯著的重新洗牌，matrix metalloproteinase 7 (MMP7)激活的成熟α-defensins經(jīng)過短暫的下降后又恢復(fù)了高度激活的狀態(tài)，而其他抗菌蛋白水平則持續(xù)大量減少。這些結(jié)果表明，與營養(yǎng)充足的狀態(tài)相比，營養(yǎng)缺失造成腸道抗菌肽譜的劇烈變化。在營養(yǎng)匱乏狀態(tài)下，持續(xù)活化的α-defensins可以幫助機體抵抗腸道病原菌的入侵。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和翻譯組學(xué)等機制研究顯示，營養(yǎng)缺失過程中MMP7-α-defensins軸線的回補依賴于腸道上皮細胞mTOR信號介導(dǎo)的Hes1蛋白翻譯調(diào)控。饑餓狀態(tài)導(dǎo)致Hes1蛋白水平顯著下調(diào)，從而抵消了Hes1對轉(zhuǎn)錄活化因子Atoh1的轉(zhuǎn)錄抑制,間接導(dǎo)致Mmp7基因表達上調(diào)以及α-defensins活化狀態(tài)的維持。該研究提示了饑餓狀態(tài)下mTOR-Hes1-Atoh1-Mmp7-α-defensins軸線對于宿主抵抗腸道病原菌入侵具有至關(guān)重要的作用，并揭示了Hes1作為重要表達調(diào)控分子參與腸道Metabolism-Translation-Transcription抗菌防御環(huán)路的軸心作用。有意思的是，在饑餓狀態(tài)下提供氨基酸等物質(zhì)會打亂此機體內(nèi)在防御環(huán)路，反而削弱腸道抗菌免疫功能，提示代謝與免疫之間錯綜復(fù)雜的交互作用。
該研究的意義主要有以下兩方面：1）該研究首次將哺乳動物腸道上皮細胞的營養(yǎng)感知系統(tǒng)與宿主防御功能聯(lián)系起來，將代謝免疫研究拓展到了腸道上皮細胞領(lǐng)域；2）該研究暗示了這種營養(yǎng)感知信號調(diào)控抗菌防御的作用機制在哺乳動物進化過程中的生物學(xué)意義，為更好地理解宿主與微生物協(xié)同進化提供了線索。
胡小玉課題組從2014年開始，就將揭示腸道上皮細胞維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用機制作為重點研究方向之一?？茖W(xué)問題之一是腸道上皮細胞如何應(yīng)對腸道微生物的入侵和感染，前期研究發(fā)現(xiàn)腸道上皮細胞表達的Hes1通過調(diào)節(jié)黏膜微環(huán)境來維持共生菌菌群平衡的作用機制（Guo?et al, Mucosal Immunology 2018）。此次報道的研究是課題組對腸道上皮細胞維持腸道穩(wěn)態(tài)研究的延續(xù)，同時也為今后繼續(xù)系統(tǒng)深入地研究腸道上皮細胞的代謝與免疫功能互作奠定了堅實基礎(chǔ)。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉為本文的通訊作者，胡小玉課題組博士研究生梁少楠和博士后郭雪坤為該論文的共同第一作者。本研究同時還得到了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨實驗室、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院楊雪瑞實驗室和吳畏實驗室的大力支持。該研究得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心和清華大學(xué)免疫學(xué)研究所的資助。
◎原文鏈接：
https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(19)30164-7
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