醫(yī)學院李海濤課題組與生命學院李丕龍課題組合作報道組蛋白修飾通過促成相分離來調(diào)節(jié)染... 時間：2019-09-20
2019年9月19日，醫(yī)學院李海濤課題組與生命學院的李丕龍課題組合作在《分子細胞》（Molecular Cell）上發(fā)表題為“組蛋白修飾通過促成相分離機制來調(diào)節(jié)染色質(zhì)區(qū)室化”（Histone modifications regulate chromatin compartmentalization by contributing to a phase separation mechanism）的學術文章。
真核細胞利用許多膜結(jié)合的細胞器來區(qū)分生化反應，以便更好地進行空間和時間調(diào)節(jié)。例如，它們的基因組被封閉在一個膜結(jié)合的細胞器中，即細胞核，以便更好地控制遺傳信息流。在細胞核內(nèi)，基因組被進一步調(diào)控形成很多區(qū)室或區(qū)域，這些區(qū)室或區(qū)域在調(diào)節(jié)基因表達時起重要作用。從它們的一些特征判斷，這些動態(tài)實體區(qū)室類似于無膜細胞器。許多在染色質(zhì)區(qū)室化中起作用的蛋白質(zhì)具有LLPS的固有能力。這些包括之前李海濤/孫前文/李丕龍課題組關于植物中ADCP1的研究，其他還有HP1α，HP1a，CBX2。基于這些觀察結(jié)果，有人已經(jīng)提出染色質(zhì)區(qū)室化是通過LLPS形成的。但是之前的研究都無法解釋為什么無法自身或與DNA發(fā)生相分離的HP1β和HP1γ是如何行使類似的功能，以及組成型異染色質(zhì)的形成是否受到人緣的三種HP1蛋白通過形成多價復合體與其識別的H3K9me3通過LLPS調(diào)節(jié)。
在本次工作中，兩個課題組合作實驗證明,在試管中H3K9me3修飾與識別其修飾的HP1染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域Chromodomain(CD)的多價態(tài)相互作用可導致異染色質(zhì)的形成。作者使用了兩種多價HP1-CD復合體（SUV39H1/HP1, TRIM28/HP1）以及人源細胞核提取物重點染色質(zhì)片段（NE）、體外重組具有H3K9me3修飾的核小體串（NA）作為實驗體系。證據(jù)表明這些液滴的形成是由于LLPS介導形成的。由此產(chǎn)生的液滴讓人聯(lián)想到異染色質(zhì)的動態(tài)行為，以及對生化調(diào)節(jié)和突變表型的反應。從而得出結(jié)論，多價H3K9me3/CD相互作用驅(qū)動形成的LLPS是細胞中異染色質(zhì)形成的關鍵作用力。綜上所述，本研究提出了組蛋白標記通過促進LLPS來調(diào)節(jié)染色體區(qū)室化的一般機制。
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核小體串上的H3K9me3與HP1復合體的CD的多價相互作用介導的液-液相分離促進異染色質(zhì)區(qū)室的形成
醫(yī)學院李海濤教授和生命學院李丕龍研究員為本文的共同通訊作者。清華大學生命學院2015級博士生王亮、醫(yī)學院2016級博士生郜一飛及醫(yī)學院已出站博士后鄭向東為本文共同第一作者。這一課題的體外核小體串組裝實驗得到了中科院生物物理研究所李國紅課題組的劉翠芳博士的幫助。李國紅教授和洛克菲勒大學的David Allis教授為本工作提出指導意見。本工作得到國家自然科學基金委、科技部國家重點研發(fā)計劃、國家杰出青年科學基金、清華大學自主科研基金、清華-北京生命聯(lián)合中心、北京市結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心的經(jīng)費支持。
原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(19)30658-6
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