2020年1月14日,清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功教授課題組于 《自然 通訊》 (Nature Communications) 發(fā)表題為《A mosquito salivary protein promotes flavivirus transmission by activation of autophagy (一種蚊蟲(chóng)唾液蛋白通過(guò)激活自噬反應(yīng)輔助黃病毒傳播)》(DOI: 10.1038/s41467-019-14115-z) 的研究論文。該研究鑒定出一種伊蚊唾液蛋白能夠促進(jìn)寨卡病毒與登革病毒感染哺乳動(dòng)物免疫細(xì)胞,并利用“小鼠-蚊”傳播模型驗(yàn)證了該蛋白在病毒傳播過(guò)程中的功能。
蚊媒傳染病是通過(guò)蚊蟲(chóng)叮咬傳播給人類及動(dòng)物宿主的一大類疾病。近年來(lái),多種新發(fā)及再發(fā)病毒性蚊媒傳染病對(duì)人類的健康造成了嚴(yán)重的威脅。2015年起,由寨卡病毒導(dǎo)致的寨卡疫情在南美洲暴發(fā),并迅速擴(kuò)散到40多個(gè)國(guó)家,引起胎兒小頭畸形和格林巴氏綜合癥,造成上百萬(wàn)人感染;2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布寨卡病毒的暴發(fā)流行已經(jīng)是全球緊急公共衛(wèi)生事件。另外,據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì),全世界大約有25億人生活在受登革熱感染威脅的區(qū)域,每年有數(shù)億人被登革病毒感染或重復(fù)感染,50-100萬(wàn)人入院治療。登革熱已經(jīng)成為世界上第一大蟲(chóng)媒病毒性傳染病。蚊媒傳染病已經(jīng)成為一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生難題。
圖1. 蚊媒病毒傳播循環(huán)
蚊媒病毒在宿主和蚊蟲(chóng)之間傳播循環(huán)(圖1)。攜帶病毒的蚊子叮咬人時(shí),會(huì)將含有病毒的唾液注入人體皮膚,隨后病毒感染叮咬處的皮下樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞,病毒在這些細(xì)胞中擴(kuò)增后釋放入血液,引起全身性感染。蚊子作為分布極廣泛的吸血節(jié)肢動(dòng)物和第一大病原媒介動(dòng)物,其傳播病毒的機(jī)制尚不明確。之前的研究發(fā)現(xiàn)蚊子的唾液以及唾液腺提取物能夠輔助病毒感染,但能輔助病毒感染的相關(guān)唾液功能蛋白尚未得到有效鑒定。
在這項(xiàng)研究中,研究人員首先使用飼喂的方法收集埃及伊蚊唾液,通過(guò)質(zhì)譜鑒定埃及伊蚊唾液蛋白的組成成分。研究人員分別評(píng)估了32種唾液蛋白對(duì)寨卡病毒與登革病毒復(fù)制的影響,發(fā)現(xiàn)一種唾液蛋白AaVA-1可以顯著地增強(qiáng)寨卡病毒與登革病毒感染哺乳動(dòng)物免疫細(xì)胞。將唾液蛋白AaVA-1與寨卡病毒一同注射AG6小鼠可顯著增加寨卡病毒的病毒血癥,加速AG6小鼠的死亡。研究人員利用“小鼠-蚊”傳播模型對(duì)AaVA-1的功能進(jìn)行驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)敲低AaVA-1的埃及伊蚊傳播寨卡病毒的能力明顯降低,這進(jìn)一步證明AaVA-1是一種輔助蚊媒病毒傳播的關(guān)鍵因子。同時(shí)發(fā)現(xiàn)白紋伊蚊中的同源蛋白AalbVA-1也具有相似的功能。進(jìn)一步研究顯示,AaVA-1可通過(guò)激活細(xì)胞自噬促進(jìn)蚊媒病毒感染。之前研究結(jié)果顯示,激活宿主細(xì)胞自噬反應(yīng)可以有效輔助登革及寨卡病毒感染。我們的機(jī)制研究顯示,AaVA-1蛋白能夠與自噬抑制因子LRPPRC蛋白結(jié)合。正常條件下,LRPPRC通過(guò)結(jié)合Beclin-1蛋白抑制細(xì)胞自噬的發(fā)生;而AaVA-1蛋白能夠競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合LRPPRC蛋白,釋放Beclin-1,激活自噬反應(yīng)(圖2)。該研究揭示了宿主、媒介蚊蟲(chóng)和病毒之間的互作關(guān)系,闡明了蚊蟲(chóng)通過(guò)唾液增效因子影響蚊媒病毒傳播的分子機(jī)制,為重要蚊媒病毒防控提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)及思路。
圖2. 埃及伊蚊唾液蛋白AaVA-1通過(guò)激活細(xì)胞自噬促進(jìn)蚊媒病毒傳播
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功教授為本論文通訊作者,來(lái)自清華大學(xué)程功教授課題組的博士研究生孫鵬、聶凱曉為本文的并列第一作者。來(lái)自美國(guó)康涅狄格大學(xué)醫(yī)學(xué)院的王朋華教授、深圳市疾控中心的張仁利教授、臺(tái)灣國(guó)家衛(wèi)生研究院的陳俊宏教授是該項(xiàng)研究的合作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、深圳市三名工程、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的基金資助。
◎論文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41467-019-14115-z
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