清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院饒子和院士團(tuán)隊合作破譯抗新冠病毒關(guān)鍵藥靶三維結(jié)構(gòu) 時間：2020-04-23
近期，饒子和院士領(lǐng)導(dǎo)的一支由清華大學(xué)婁智勇教授和閆利明博士、上海科技大學(xué)楊海濤教授和王權(quán)教授等人組成的“清華大學(xué)-上?？萍即髮W(xué)新冠病毒聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊”，在新冠病毒抗病毒藥物核心靶點(diǎn)主蛋白酶（Mpro）和RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）三維結(jié)構(gòu)研究中取得重要進(jìn)展，為抗新冠病毒藥物研發(fā)提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)。研究成果于2020年4月9日、4月10日，先后在Nature和Science期刊上在線發(fā)表。
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情在全球流行，至今已造成超過100萬人感染和近8萬人死亡，是近一個世紀(jì)以來對人類影響最大的傳染病之一，對人類健康、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、國際關(guān)系、乃至社會組織形態(tài)都將產(chǎn)生極為深遠(yuǎn)的影響。利用科技手段，為打贏疫情防控人民戰(zhàn)爭、總體戰(zhàn)、阻擊戰(zhàn)，是每個科技工作者的歷史重任。習(xí)近平總書記高度重視科技創(chuàng)新在疫情防控中的重要作用，指出“生命安全和生物安全領(lǐng)域的重大科技成果也是國之重器”，“人類同疾病較量最有力的武器就是科學(xué)技術(shù)，人類戰(zhàn)勝大災(zāi)大疫離不開科學(xué)發(fā)展和技術(shù)創(chuàng)新”。疫情發(fā)生后，清華大學(xué)饒子和院士團(tuán)隊及其合作者，在長期、潛心開展冠狀病毒研究的積累上，迅速開展針對新冠病毒復(fù)制機(jī)制和抗病毒藥物的研究，取得一系列重要進(jìn)展。
新型冠狀病毒在入侵細(xì)胞后，病毒編碼的多聚蛋白由主蛋白酶Mpro切割成為獨(dú)立的功能蛋白，隨后形成以聚合酶RdRp為核心的轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體，催化病毒基因組的復(fù)制和mRNA的合成。因此，主蛋白酶Mpro和聚合酶RdRp也是抗新冠病毒藥物設(shè)計的兩個核心靶點(diǎn)蛋白。對它們結(jié)構(gòu)、功能、及其與抑制劑作用機(jī)制的研究，將為深入理解新冠病毒的生命過程、開發(fā)高效抗病毒藥物提供關(guān)鍵科學(xué)基礎(chǔ)。
在新冠病毒疫情出現(xiàn)后，饒子和院士團(tuán)隊迅速響應(yīng)，利用多年在冠狀病毒領(lǐng)域的研究經(jīng)驗，僅用一周時間就解析了主蛋白酶Mpro及其與抑制劑N3復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。為方便相關(guān)的科技工作者第一時間開發(fā)以該酶為靶點(diǎn)的抗病毒藥物，團(tuán)隊第一時間公開了研究成果，并在PDB蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank, PDB）公開了結(jié)構(gòu)坐標(biāo)。自2020年1月26日起，團(tuán)隊已為國內(nèi)外300多家高校、研究機(jī)構(gòu)及企業(yè)的實驗室直接提供了數(shù)據(jù)，該結(jié)構(gòu)被蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫選為2020年2月的明星分子（February Molecule of the Month）。數(shù)據(jù)庫還撰文指出，作為第一個被解析的新冠病毒的蛋白結(jié)構(gòu)，主蛋白酶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的及時公開，將有力推進(jìn)對于新型冠狀病毒這一新發(fā)人類病原體的研究及藥物發(fā)現(xiàn)，有助于科研人員及臨床醫(yī)生應(yīng)對新型冠狀病毒的疫情。應(yīng)Nature期刊編輯的主動邀請，2月8日該工作投送至Nature期刊，經(jīng)快速評審后，于4月9日在線發(fā)表。
新冠狀病毒非結(jié)構(gòu)蛋白“剪刀”-主蛋白nsp5的結(jié)構(gòu)
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聚合酶RdRp是另一核心的抗病毒藥物靶點(diǎn)。新冠病毒聚合酶RdRp能夠利用引物酶nsp8和輔助因子nsp7兩個非結(jié)構(gòu)蛋白組裝形成一臺高效的RNA合成機(jī)器，進(jìn)行遺傳物質(zhì)的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。由于聚合酶RdRp是病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器的核心，是病毒得以大量繁衍的關(guān)鍵，因而也是最重要的抗病毒藥靶之一。正在進(jìn)行臨床實驗的瑞德西韋和法匹拉韋恰恰就都是靶向RNA聚合酶的抗病毒藥物。
饒子和院士對冠狀病毒聚合酶RdRp的研究始于2009年，十余年間從未停止過探究的腳步，依靠幾屆師生不斷接力優(yōu)化的經(jīng)驗，在新冠狀病毒爆發(fā)后短短一個多月時間里，解決了樣品表達(dá)純化組裝和計算的難題，率先在國際上成功解析新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復(fù)制機(jī)器2.9 ?的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，提出了瑞德西韋等藥物的效應(yīng)分子抑制聚合酶RdRp的可能模式。
上圖：新型冠狀病毒RdRp-nsp7-nsp8聚合酶復(fù)合物2.9 ?分辨率分子結(jié)構(gòu)（Coulomb potential map）。螺旋狀分子為類比同類機(jī)制聚合酶判斷的RNA模版鏈（灰色）與新生鏈（紅色）的位置和走向；瑞德西韋預(yù)期以效應(yīng)分子（GS-443902）的形式結(jié)合于催化反應(yīng)中心阻斷RNA合成（右下插圖）；背景為新型冠狀病毒冷凍電子顯微照片及聚合酶復(fù)合物處于不同視角下的分子形態(tài)。
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該研究首次勾勒出新型冠狀病毒復(fù)制機(jī)器的內(nèi)部構(gòu)造，并為瑞德西韋、法匹拉韋等藥物如何精確靶向并抑制病毒復(fù)制提出了合理解釋，這為深入研究新型冠狀病毒遺傳物質(zhì)復(fù)制轉(zhuǎn)錄的分子機(jī)理奠定了重要基礎(chǔ)，并為開發(fā)抗新冠肺炎的特效藥開辟了新途徑。同樣，團(tuán)隊在第一時間公開了研究成果，幫助全球抗病毒藥物研究領(lǐng)域迅速開展工作。同時，應(yīng)Science期刊編輯的邀請，團(tuán)隊于3月16日將該工作投送至Science期刊，于4月10日在線發(fā)表。
這些成果的迅速獲得，得益于饒子和院士團(tuán)隊長期、潛心開展冠狀病毒研究的厚重積累。在2003年“非典”爆發(fā)期間，團(tuán)隊組率先解析出SARS冠狀病毒的第一個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)-主蛋白酶（nsp5）及其與抑制劑復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，隨后該組又解析出的10多個主蛋白酶與抑制劑的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，為SARS冠狀病毒藥物的研制奠定了關(guān)鍵的生物學(xué)基礎(chǔ)，其中有關(guān)主蛋白酶（nsp5）的研究論文的單篇引用達(dá)347次，抗病毒藥物方面的研究成果獲得國家發(fā)明專利4項。為進(jìn)一步探索冠狀病毒引物酶工作機(jī)制，還相繼解析了SARS冠狀病毒nsp7-8復(fù)合物、復(fù)制校正復(fù)合物nsp14-nsp10、解旋酶nsp13等一系列冠狀病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制核心蛋白的三維結(jié)構(gòu)，為深入理解冠狀病毒生命周期的分子機(jī)制、研發(fā)抗冠狀病毒藥物，提供了關(guān)鍵的科學(xué)基礎(chǔ)。
需要指出的是，這些研究成果為發(fā)展抗病毒藥物提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)，但是要得到可以實際使用的藥物，還需要化學(xué)、藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等多領(lǐng)域的科學(xué)家共同努力。
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原文鏈接：
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/09/science.abb7498
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2223-y
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