清華大學醫(yī)學院丁強課題組揭示戊型肝炎病毒復制機制 時間：2020-05-21
2020年5月20日，清華大學醫(yī)學院丁強課題組在《PLOS Pathogens》雜志上在線發(fā)表題為《鑒定戊型肝炎病毒基因組對病毒復制必需的功能性順式作用元件》（Identification of Functional cis-acting RNA Elements in the Hepatitis E Virus Genome Required for Viral Replication）的研究論文。該論文首次系統(tǒng)地鑒定了戊型肝炎病毒基因組參與調(diào)控病毒復制的順式作用元件，并且闡明了這些順式作用元件參與病毒復制的機制，對我們理解病毒的生命周期和開發(fā)以RNA為基礎(chǔ)的治療方案具有重要指導意義。
戊型肝炎是潛在的對人類健康構(gòu)成重大威脅的傳染病，戊型肝炎病毒可以通過污染的水源和未充分煮熟的肉制品傳播，在孕婦中致死率高達30%。然而，現(xiàn)在還沒有針對戊型肝炎病毒的特效藥。因此，深入研究戊型肝炎病毒的復制機制，對控制病毒傳播和指導藥物開發(fā)具有重要意義。
為了系統(tǒng)地鑒定病毒基因組編碼區(qū)的順式作用元件，研究者首先利用之前構(gòu)建的反式互補系統(tǒng)對病毒基因組編碼區(qū)進行多輪篩選，鑒定出兩個對病毒復制必需的順式作用元件（分別位于ORF1和ORF2編碼區(qū)）。此順式作用元件在八種戊型肝炎病毒的基因型中極為保守，在病毒基因組中單個核苷酸的同義突變可導致病毒復制能力完全喪失。研究者進一步在不同毒株的復制子系統(tǒng)和病毒感染的過程中驗證了該順式作用元件的重要性。通過生物信息學分析，研究者發(fā)現(xiàn)位于ORF2編碼區(qū)的順式作用元件可以和病毒3‘非翻譯區(qū)的堿基互補配對形成RNA二級結(jié)構(gòu)。詳細生化實驗以及病毒復制拯救實驗表明，此RNA二級結(jié)構(gòu)可以介導病毒基因組和病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）相互作用，是病毒RdRp識別病毒基因組起始復制功能重要的信號。這一結(jié)果解釋了戊型肝炎病毒的復制酶如何在宿主浩瀚的RNA海洋里精確地找到自身的基因組，進而進行高效的復制。同時，鑒定出這些重要的順式作用元件，為將來開發(fā)以RNA為基礎(chǔ)的治療方案和用戊型肝炎病毒基因組作為基因遞呈載體提供了重要依據(jù)。此外，該研究還突出了RNA病毒復制過程中病毒蛋白和自身RNA特異相互作用的重要性，也為其他RNA病毒重要順式元件的鑒定提供了思路和方法。
圖1. 戊肝病毒基因組順式作用元件分布圖。
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清華大學醫(yī)學院博士生鞠曉輝為該論文的第一作者，研究助理向廣韜，博士生龔明麗和秦杰銳等參與了此工作。論文的其他研究者還包括西北農(nóng)林科技大學的南雨辰教授及其博士生李亞菲和清華大學生命科學學院的張強鋒教授及其博士生楊瑞，丁強為論文的通訊作者。該研究由清華大學-北京大學生命科學聯(lián)合中心、清華大學自主科研計劃以及清華大學高精尖中心等資助完成。
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論文鏈接： https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008488
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