郭增才課題組在《神經(jīng)元》（Neuron）發(fā)文報(bào)道皮層-丘腦功能性連接圖譜 時(shí)間：2020-07-23
2020年7月22日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院郭增才課題組在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）在線發(fā)表題為《繪制頂部皮層到丘腦的功能性連接圖譜》（Mapping functional connectivity from the dorsal cortex to the thalamus）的研究論文，構(gòu)建了研究腦區(qū)間功能性連接的高通量方法，繪制了清醒小鼠頂部皮層區(qū)域到丘腦的功能性連接圖譜，發(fā)現(xiàn)了各皮層腦區(qū)對(duì)丘腦不同區(qū)域的因果性影響，確立了皮層-丘腦-皮層通路在大腦信息處理中的重要作用。
新皮層是進(jìn)化過(guò)程中最晚出現(xiàn)的大腦區(qū)域，其占據(jù)大腦半球表面的絕大部分，是整個(gè)機(jī)體的最高控制中樞，負(fù)責(zé)感知覺(jué)、工作記憶、決策、運(yùn)動(dòng)執(zhí)行和意識(shí)等功能。皮層各區(qū)域具有不同的功能，各區(qū)域的長(zhǎng)程投射構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，傳統(tǒng)上認(rèn)為該網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)大腦各種復(fù)雜信息的處理。然而皮層也與丘腦各核團(tuán)形成了復(fù)雜的皮層-丘腦-皮層環(huán)路，皮層與丘腦如何協(xié)同處理信息并不清楚。丘腦核團(tuán)包含初級(jí)丘腦核團(tuán)和高級(jí)丘腦核團(tuán)，初級(jí)丘腦核團(tuán)主要把外部的感覺(jué)信息傳遞到大腦皮層，高級(jí)丘腦核團(tuán)的功能并不清楚，其活動(dòng)主要由哪些腦區(qū)推動(dòng)也不清楚。為回答這些問(wèn)題，研究人員通過(guò)搭建高通量的功能性連接研究方法，系統(tǒng)繪制了皮層各功能區(qū)的興奮性輸入對(duì)丘腦神經(jīng)活動(dòng)的影響。
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圖1 光遺傳抑制結(jié)合多通道電生理記錄示意圖
(A)??? 激光經(jīng)過(guò)振鏡掃描系統(tǒng)穿過(guò)小鼠透明頭骨照射到皮層，同時(shí)用64通道電極記錄光抑制皮層同側(cè)的丘腦神經(jīng)元。
(B)??? 做了透明頭骨手術(shù)的轉(zhuǎn)基因小鼠頂部皮層區(qū)域可以直接被激光照射抑制。十字，激光抑制位點(diǎn)。白色線，皮層分區(qū)邊界。
樣本的丘腦輪廓及電極路徑通過(guò)剛性形變和位移后比對(duì)到艾倫腦研究所的標(biāo)準(zhǔn)腦模型中，重構(gòu)出電極記錄位點(diǎn)在標(biāo)準(zhǔn)坐標(biāo)框架（Common Coordinate System, CCF）中的坐標(biāo)。
首先，研究者構(gòu)建了一種新的系統(tǒng)用以繪制皮層到皮下腦區(qū)的功能性連接。該系統(tǒng)結(jié)合具有毫秒時(shí)間精度的光遺傳操控和亞毫秒時(shí)間精度的多通道胞外電生理記錄，皮層操控具有亞毫米空間精度，丘腦記錄具有單神經(jīng)元精度。為實(shí)現(xiàn)高通量的抑制不同的皮層區(qū)域，小鼠頂部頭骨進(jìn)行了透明化處理（Guo et al, 2014, Neuron），振鏡掃描系統(tǒng)（Galvo scanning system）使激光可以快速重復(fù)地照射頂部皮層的34個(gè)位點(diǎn),實(shí)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠（Ai79;Camk2a-tTA;Emx1-Cre）亞毫米皮層區(qū)域的可逆性抑制。同時(shí)，64通道電極記錄幾十乃至上百個(gè)丘腦神經(jīng)元的活動(dòng)變化。通過(guò)將電極位置三維重構(gòu)，研究者準(zhǔn)確定位記錄的神經(jīng)元所在位置（圖1C），分析了抑制每個(gè)皮層區(qū)域?qū)η鹉X神經(jīng)元的動(dòng)態(tài)影響過(guò)程。
抑制皮層后丘腦的活動(dòng)很快（10毫秒內(nèi)）就開(kāi)始下降，表明皮層對(duì)丘腦活動(dòng)有很強(qiáng)的推動(dòng)作用，這是對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層和運(yùn)動(dòng)丘腦相互作用結(jié)果的推廣（Guo et al, 2017, Nature）。丘腦活動(dòng)最初的變化反應(yīng)了皮層對(duì)丘腦的直接影響，研究者將該變化作為皮層-丘腦功能連接強(qiáng)度的量化指標(biāo)，并依此繪制出皮層各區(qū)域到丘腦各核團(tuán)的功能性連接圖譜（部分結(jié)果見(jiàn)圖2）。依據(jù)功能性連接強(qiáng)度將丘腦核團(tuán)劃分成與聯(lián)合/視覺(jué)、體感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)相關(guān)核群，其分別集中分布在丘腦背部、外側(cè)和內(nèi)側(cè)，但其中每個(gè)核團(tuán)都具有自己獨(dú)特的皮層輸入模式。
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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? ? 圖2 部分丘腦核團(tuán)的皮層功能連接圖譜
各個(gè)丘腦核團(tuán)接收不同皮層范圍的興奮性輸入，依據(jù)其皮層輸入進(jìn)行聚類(lèi)分析將丘腦核團(tuán)分為聯(lián)合/視覺(jué)（AMd, ? AMv, AV, LP, LD）、體感覺(jué)（VPL, Eth, VPM, PO）和運(yùn)動(dòng)（VPMpc, ? PF, PCN, VAL, CL, VM, MD, SMT）相關(guān)核群。
? ??研究者依據(jù)皮層輸入模式對(duì)核團(tuán)內(nèi)的記錄位點(diǎn)進(jìn)行了聚類(lèi)分析，發(fā)現(xiàn)大部分核團(tuán)中的聚類(lèi)神經(jīng)元接收的皮層輸入具有空間特異性：核團(tuán)內(nèi)腹側(cè)到外背側(cè)接收的輸入大體上是從皮層前部逐漸過(guò)渡到后部（圖3）。在單個(gè)神經(jīng)元尺度上，研究也證實(shí)了丘腦中存在部分神經(jīng)元能夠接收多個(gè)皮層位點(diǎn)的投射，說(shuō)明丘腦中存在廣泛的信息整合。??
圖3 聚類(lèi)分析核團(tuán)內(nèi)皮層輸入的空間特異性
(A)?? VPM內(nèi)的兩類(lèi)神經(jīng)元接收的主要皮層輸入有顯著差異。上左：VPM在丘腦中位置示意圖；上右：光抑制的兩個(gè)皮層位點(diǎn)示意圖，光點(diǎn)顏色與核團(tuán)中兩類(lèi)神經(jīng)元對(duì)應(yīng)。下：兩類(lèi)神經(jīng)元在VPM內(nèi)的分布。藍(lán)點(diǎn)和黃點(diǎn)為兩類(lèi)神經(jīng)元的記錄位點(diǎn)。
(B)? PO內(nèi)的兩類(lèi)神經(jīng)元接收的主要皮層輸入有顯著差異。上左：PO在丘腦中位置示意圖；上右：光抑制的兩個(gè)皮層位點(diǎn)示意圖，光點(diǎn)顏色與核團(tuán)中兩類(lèi)神經(jīng)元對(duì)應(yīng)。下：兩類(lèi)神經(jīng)元在PO內(nèi)的分布。藍(lán)點(diǎn)和黃點(diǎn)為兩類(lèi)神經(jīng)元的記錄位點(diǎn)。
綜上所述，該研究建立了光遺傳操控下對(duì)大量腦區(qū)電生理數(shù)據(jù)高通量采集、分析和展示的框架，為探究皮層-皮下腦區(qū)功能性投射提供了強(qiáng)有力的研究手段。該研究系統(tǒng)繪制了清醒小鼠皮層-丘腦功能性投射圖譜，展示了丘腦中復(fù)雜而普遍的皮層信息整合，為深入認(rèn)識(shí)皮層與丘腦之間的相互作用夯實(shí)了基礎(chǔ)，也為皮層-丘腦環(huán)路功能研究提供了新的方向。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭增才研究員為本文通訊作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院2015級(jí)博士生火炎和2014級(jí)博士生陳瀚為并列第一作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（31871048）和青年千人計(jì)劃基金的資助。郭增才課題組受到清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院的支持。
原文鏈接：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(20)30492-X
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