鄭撼球課題組在《基因與發(fā)育》（Genes ＆ Development）發(fā)表合作論文揭示抑制乳腺癌轉(zhuǎn)... 時間：2020-09-20
“...少則得，多則惑”
? “...少則得，多則惑”--出自老子《道德經(jīng)》。該句飽含哲學(xué)思想的千年名句，其核心逐漸演化為不貪多、追求諸事平衡，也成為很多中國人的行事準(zhǔn)則。而在高度進(jìn)化的哺乳動物細(xì)胞中，蛋白質(zhì)的泛素化降解體系（Ubiquitin and proteasome degradation system, UPS）則是維持各類蛋白表達(dá)平衡的關(guān)鍵蛋白質(zhì)機(jī)器。當(dāng)特定蛋白分子被多個泛素分子修飾，形成泛素鏈，該蛋白質(zhì)則將被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體復(fù)合物捕獲，并被降解為多肽和氨基酸。細(xì)胞內(nèi)有約1000種E3泛素連接酶來控制不同蛋白質(zhì)分子的泛素化和降解，特定的蛋白質(zhì)底物通常只能被少數(shù)幾種泛素連接酶所識別和泛素化，從而實(shí)現(xiàn)蛋白泛素化降解的特異性和可調(diào)控性。
SNAI2（SNAIL2）蛋白
? SNAI2蛋白是SNAIL轉(zhuǎn)錄因子家族重要的成員之一。最初在胚胎發(fā)育的研究中，發(fā)現(xiàn)其對關(guān)鍵發(fā)育階段中細(xì)胞的形態(tài)改變和細(xì)胞遷移發(fā)揮重要的作用。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)上皮來源的腫瘤細(xì)胞只有在上調(diào)以SNAI2為代表的轉(zhuǎn)錄因子之后，將自己改變?yōu)轭愃瞥衫w維細(xì)胞的“窄長”狀，并去除細(xì)胞之間的粘連，才能獲得強(qiáng)大的組織浸潤和遷移能力，從而幫助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)離開原位組織并最終發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移。而在病人預(yù)后最差的三陰性乳腺癌中，SNAI2蛋白表達(dá)水平顯著高于包括雌激素受體陽性（Estrogen Receptor+）癌癥亞型等不易發(fā)生轉(zhuǎn)移的多種乳腺癌亞型。SNAI2蛋白表達(dá)水平在三陰乳腺癌中升高的機(jī)制，以及其內(nèi)源的泛素化調(diào)控機(jī)制仍不明確。
ASB13通過泛素化降解SNAI2并解除SNAI2對YAP的轉(zhuǎn)錄抑制而抑制癌癥轉(zhuǎn)移
? 北京時間2020年9月17日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭撼球?qū)嶒?yàn)室攜手美國普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系Yibin Kang實(shí)驗(yàn)室在《基因與發(fā)育》（Genes & Development）在線發(fā)表題為“ASB13 Inhibits Breast Cancer Metastasis through Promoting SNAI2 Degradation and Relieving Its Transcriptional Repression of YAP” 的研究論文，找到了能特異泛素化并降解內(nèi)源SNAI2蛋白的關(guān)鍵E3泛素連接酶ASB13并發(fā)現(xiàn)其下游信號通路。? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
圖1：ASB13 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制
? 通過全泛素連接酶組篩選，當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)ASB13是泛素化和促進(jìn)內(nèi)源SNAI2蛋白降解的關(guān)鍵泛素連接酶。而SNAI2作為轉(zhuǎn)錄因子，能夠結(jié)合到Y(jié)AP基因的啟動子序列并抑制其mRNA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。ASB13通過泛素化降解SNAI2，從而可以解除SNAI2對YAP的轉(zhuǎn)錄抑制，最終實(shí)現(xiàn)抑制癌癥的轉(zhuǎn)移。
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? 研究團(tuán)隊(duì)首先利用雙熒光報告系統(tǒng)對全基因組的泛素連接酶進(jìn)行系統(tǒng)的敲低篩選，發(fā)現(xiàn)泛素連接酶ASB13可以有效泛素化降解SNAI2蛋白，從而抑制乳腺癌的細(xì)胞遷移和小鼠體內(nèi)癌癥轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ASB13的敲除可以引起內(nèi)源SNAI2蛋白的上升，進(jìn)而抑制Hippo信號通路中YAP基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。這也是人們首次發(fā)現(xiàn)SNAI2蛋白能夠轉(zhuǎn)錄抑制YAP的表達(dá)水平。ASB13通過促進(jìn)SNAI2的泛素化和降解，則可以解除該轉(zhuǎn)錄抑制，提高YAP的表達(dá)水平，從而抑制癌癥的轉(zhuǎn)移。此外，我們的臨床數(shù)據(jù)分析也表明，ASB13在三陰性乳腺癌中的表達(dá)水平顯著低于其在其他的乳腺癌亞型中的表達(dá)水平，從而為SNAI2蛋白在三陰乳腺癌中的高表達(dá)提供了重要的分子機(jī)制解釋。SNAI2以及其下游Hippo信號通路在乳腺癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中分子機(jī)制的揭示，為將來針對SNAI2和YAP通路的靶向治療提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)和考量。
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圖2：被蝸牛（snail）控制的河馬（hippo）
（圖片來源于互聯(lián)網(wǎng)搜索，如發(fā)現(xiàn)侵權(quán)請聯(lián)系刪除）圖片中蝸牛殼寓意SNAI2蛋白，河馬寓意Hippo信號通路中的YAP蛋白。當(dāng)前的研究表明，SNIA2 可以抑制Hippo 信號通路關(guān)鍵因子YAP的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。該發(fā)現(xiàn)首次將SNAIL蛋白家族和Hippo-YAP的信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)連接在一起。
? 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭撼球研究員與美國普林斯頓大學(xué)分子生物系康毅濱教授是本文的共同通訊作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生范慧娟為本論文第一作者。本項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金委員會、清華-北大生命聯(lián)合中心以及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院等相關(guān)基金和機(jī)構(gòu)的支持。本課題也獲得美國國防部科研基金 (BC123187 to Y.K.), 美國國立衛(wèi)生研究院(R01CA141062 to Y.K.)等相關(guān)基金和機(jī)構(gòu)的支持。
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原文鏈接：
http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.339796.120.
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