醫(yī)學(xué)院祁海課題組《自然》發(fā)文報(bào)道高親和力抗體篩選的新機(jī)制 時(shí)間：2021-02-18
2021年2月18日，《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系祁海教授課題組題為Affinity-coupled CCL22 promotes positive selection in germinal centres（《親和力耦聯(lián)的CCL22促進(jìn)生發(fā)中心正向篩選》）的研究論文（原文：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03239-2）。該研究發(fā)現(xiàn)抗體免疫應(yīng)答中，趨化因子CCL22促進(jìn)高親和力抗體產(chǎn)生的新機(jī)制，為未來改進(jìn)疫苗研發(fā)提供了潛在新靶點(diǎn)。
圖1、親和力耦聯(lián)的CCL22促進(jìn)生發(fā)中心正向選擇： T細(xì)胞的幫助信號(hào)（接觸依賴、親和力耦聯(lián)）使B細(xì)胞上調(diào)CCL22，CCL22使這個(gè)B細(xì)胞可以招募到更多T細(xì)胞來光顧，從而更有可能得到來自T細(xì)胞的更多幫助信號(hào)，而更多幫助信號(hào)又使得這些親和力高的細(xì)胞表達(dá)更多CCL22，進(jìn)一步招募T細(xì)胞。這一正反饋循環(huán)，促進(jìn)高親和力抗體的篩選。
抗體是機(jī)體抵御病毒、細(xì)菌等病原體侵襲的重要免疫機(jī)制。誘導(dǎo)保護(hù)性抗體的疫苗，是遏制包括新型冠狀病毒在內(nèi)的多種病原體傳播的重要武器。保護(hù)性抗體不僅需要特異性地識(shí)別病原體（抗原），而且還需要和抗原的結(jié)合足夠緊密（親和力高），才能阻斷病原體對(duì)細(xì)胞、組織的侵染?？贵w由B細(xì)胞產(chǎn)生，但能產(chǎn)生高親和力抗體的B細(xì)胞只是少數(shù)；它們發(fā)生于被稱為 “生發(fā)中心”的淋巴組織里，并通過一個(gè)達(dá)爾文式的演化篩選過程被從很多親和力不同的B細(xì)胞中選擇出來，進(jìn)而分化成漿細(xì)胞（不斷分泌抗體的B細(xì)胞）。這個(gè)達(dá)爾文式的演化篩選過程，被稱為“親和力成熟”。親和力成熟過程中，親和力不同的B細(xì)胞所要競(jìng)爭(zhēng)得到的決定性因素是T細(xì)胞的幫助信號(hào)。T細(xì)胞通過與B細(xì)胞的直接接觸來傳遞這些可以讓B細(xì)胞生存、克隆增殖的幫助信號(hào)。親和力越高的B細(xì)胞，在接觸T細(xì)胞時(shí)能得到的幫助信號(hào)就越多，存活的就更好，增殖的就更多，也更易于分化成漿細(xì)胞。然而，由于種種原因，生發(fā)中心里的T細(xì)胞和B細(xì)胞每一次接觸都很短暫，導(dǎo)致即使是高親和力B細(xì)胞也需要連續(xù)和多個(gè)T細(xì)胞多次接觸才能獲得足夠的幫助信號(hào)來完成正向篩選。生發(fā)中心里B細(xì)胞多，T細(xì)胞少，而且這些細(xì)胞都在持續(xù)運(yùn)動(dòng)。高親和力B細(xì)胞和T細(xì)胞有效碰撞的概率直接影響著親和力成熟的效率。那么，T細(xì)胞和B細(xì)胞的相遇是完全隨機(jī)的嗎？親和力成熟的過程在完全隨機(jī)相遇的情況下肯定也能進(jìn)行，但效率可能不高。祁海組研究者們猜測(cè)，可能存在某種機(jī)制有選擇地促進(jìn)T細(xì)胞和高親和力B細(xì)胞的碰撞，從而提高抗體親和力成熟的效率。有趣的是，如果這一假設(shè)成立，一個(gè)直接的理論推導(dǎo)就是T細(xì)胞應(yīng)該在與B細(xì)胞碰撞之前就可以獲得B細(xì)胞親和力的信息。然而，這個(gè)推導(dǎo)出的預(yù)測(cè)有悖常理，因?yàn)門細(xì)胞只有在和B細(xì)胞接觸后才能通過體驗(yàn)B細(xì)胞呈遞的抗原多少來“獲知”B細(xì)胞的親和力高低。
免疫系統(tǒng)使用被稱為趨化因子的蛋白信號(hào)分子控制淋巴細(xì)胞的定向運(yùn)動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞募集。祁海組研究者們因此猜測(cè)，或許高親和力B細(xì)胞會(huì)通過某種機(jī)制高表達(dá)某種趨化因子來增強(qiáng)招募T細(xì)胞的能力；這樣一來，T細(xì)胞遠(yuǎn)距離感知、趨化，就有可能有選擇地追逐高親和力B細(xì)胞，從而促進(jìn)高效篩選得到分泌高親和力抗體的漿細(xì)胞。為了檢驗(yàn)這個(gè)假說，研究者們首先篩查了所有趨化因子，發(fā)現(xiàn)生發(fā)中心B細(xì)胞在接受T細(xì)胞幫助信號(hào)后會(huì)大幅度上調(diào)趨化因子CCL22的表達(dá)。生發(fā)中心的T細(xì)胞表達(dá)CCL22的受體CCR4。通過雙光子活體顯微成像技術(shù)，研究者們發(fā)現(xiàn)不管是T細(xì)胞缺失CCR4還是B細(xì)胞缺失CCL22和CCL17（CCL22的姊妹趨化因子，也作用于CCR4），都會(huì)導(dǎo)致T、B細(xì)胞的碰撞概率明顯降低，說明生發(fā)中心內(nèi)的確由趨化作用促進(jìn)細(xì)胞間的互作。進(jìn)一步，通過比較不同親和力B細(xì)胞的趨化因子表達(dá)量、分析CCL22基因報(bào)告小鼠等實(shí)驗(yàn)，研究者們證實(shí)生發(fā)中心中高親和力B細(xì)胞表達(dá)更多CCL22，而CCL22也能指征高親和力B細(xì)胞。在體內(nèi)，短時(shí)間內(nèi)讓B細(xì)胞接受更多來自T細(xì)胞的幫助信號(hào)能夠快速提高CCL22的表達(dá)；如果快速阻斷來自T細(xì)胞的幫助信號(hào)則快速降低CCL22的表達(dá)。由此看出，CCL22是一個(gè)與B細(xì)胞抗體親和力耦聯(lián)的因子，它作為標(biāo)記可以向遠(yuǎn)處T細(xì)胞傳遞B細(xì)胞的親和力信息，同時(shí)它還與T細(xì)胞幫助信號(hào)建立起一個(gè)正反饋循環(huán)。這個(gè)細(xì)胞間正反饋使得T細(xì)胞更多光顧親和力高的B細(xì)胞，后者因此更容易獲得更多幫助信號(hào)，而更多幫助信號(hào)又使得這些親和力高的細(xì)胞表達(dá)更多CCL22，進(jìn)一步招募T細(xì)胞（示意圖）。祁海組研究者們通過免疫接種實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一正反饋模型的兩個(gè)重要推論：一、所有B細(xì)胞都不能產(chǎn)生趨化因子CCL22和CCL17時(shí)，親和力成熟過程會(huì)變慢；二、如果被迫與野生型細(xì)胞在同一生發(fā)中心中競(jìng)爭(zhēng)和被篩選，不能表達(dá)CCL22和CCL17的B細(xì)胞會(huì)因缺失招募T細(xì)胞幫助的能力而遭受更強(qiáng)的選擇壓力，不能有效參與生成分泌抗體的漿細(xì)胞的過程。最后，祁海組研究者們還發(fā)現(xiàn)人扁桃體生發(fā)中心T細(xì)胞也表達(dá)趨化因子受體CCR4，生發(fā)中心B細(xì)胞也響應(yīng)T細(xì)胞幫助信號(hào)而上調(diào)趨化因子CCL22，而那些表達(dá)CCL22的生發(fā)中心B細(xì)胞富集表達(dá)很多T細(xì)胞幫助信號(hào)會(huì)上調(diào)的基因，暗示人生發(fā)中心有類似機(jī)制在工作。
據(jù)此，祁海組研究者們揭示了一個(gè)由趨化因子CCL22介導(dǎo)的促進(jìn)生發(fā)中心抗體親和力成熟的新機(jī)制。利用分泌出去的趨化因子可作用于一定距離之外的原理，免疫系統(tǒng)巧妙地把本來只能通過T、B細(xì)胞直接接觸才能傳遞的親和力信息轉(zhuǎn)化成了在一定距離外就可以獲取的信息，從而更有效地把有限的T細(xì)胞幫助聚焦到親和力最有可能提高了的B細(xì)胞上，促進(jìn)了親和力成熟。揭示出這一新機(jī)制，可能為抗體疫苗設(shè)計(jì)提供新思路。
祁海教授課題組長(zhǎng)期致力于研究抗體應(yīng)答與生發(fā)中心反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制，就該領(lǐng)域的前沿科學(xué)問題在《自然》、《科學(xué)》等期刊發(fā)表過一系列原著論文。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院2015級(jí)博士生劉波是本文的第一作者，2017級(jí)博士生林藝涵和已畢業(yè)的晏家驄博士、劉丹博士、馬偉偉博士做出了重要貢獻(xiàn)。該課題得到了多方不可或缺的合作和支持，包括清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉萬里教授、王建斌教授和姚佳呈博士，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院張羅教授和王成碩教授。該課題的資助來自于科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目計(jì)劃（項(xiàng)目2018YFE0200300）、國(guó)家自然科學(xué)基金委（項(xiàng)目81621002，31830023和81761128019）、清華—北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03239-2
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