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2021年3月25日，清華大學醫(yī)學院丁強課題組聯(lián)合復旦大學張榮團隊在《PLOS Pathogens》雜志上在線發(fā)表題為“Comparative analysis reveals the species-specific genetic determinants of ACE2 required for SARS-CoV-2 entry”（揭示ACE2介導SARS-CoV-2進入細胞的的物種特異性遺傳決定因素》）的研究論文。該工作是基于課題組先前發(fā)表的《PNAS》論文（Functional and Genetic Analysis of Viral Receptor ACE2 Orthologs Reveals a Broad Potential Host Range of SARS-CoV-2），對不同物種的ACE2同源序列介導新冠病毒入侵細胞的遺傳決定因素進行了更深入的研究。

研究者之前的工作發(fā)現(xiàn)多種哺乳動物細胞表面受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II（ACE2）都可以與新冠病毒的刺突蛋白（Spike，S）結(jié)合從而介導SARS-CoV-2進入靶細胞。但是新世界猴、考拉、小鼠的ACE2則不能支持新冠病毒進入細胞。為了明確考拉和小鼠的ACE2不能作為新冠病毒有效受體的決定因素，研究者首先根據(jù)SARS-CoV-2的S蛋白與人ACE2結(jié)合界面的結(jié)構(gòu)信息分析了小鼠、考拉以及其它物種的ACE2同源序列，發(fā)現(xiàn)一些關(guān)鍵氨基酸在考拉和小鼠中相對不保守。接下來研究者在人，考拉和小鼠ACE2中對這些關(guān)鍵氨基酸進行突變，首先通過結(jié)合實驗評估這些ACE2突變體結(jié)合S蛋白的能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)將考拉和小鼠ACE2序列突變成人ACE2的相應氨基酸后，則與S1蛋白有了較強結(jié)合。接下來研究者使用SARS-CoV-2的假病毒去評估這些ACE2突變體介導病毒進入細胞的能力，結(jié)果與上述結(jié)合實驗一致。表明考拉和小鼠的ACE2中這些關(guān)鍵氨基酸的改變或許影響了與新冠病毒RBD的結(jié)合，從而導限制了新冠病毒的進入。接下來，研究者直接用 SARS-CoV-2活病毒感染過表達ACE2突變體的A549細胞，與表達考拉和小鼠ACE2細胞中檢測不到病毒感染信號的結(jié)果相比，將考拉和小鼠ACE2關(guān)鍵位點突變成人ACE2的相應氨基酸后，檢測到了大量病毒感染信號。最后研究者利用腺病毒載體轉(zhuǎn)導小鼠，使其表達突變后的小鼠ACE2蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在SARS-CoV-2感染后，轉(zhuǎn)導小鼠肺臟中可檢測到高滴度的新冠病毒。該研究揭示了限制考拉和小鼠的ACE2介導新冠病毒進入細胞的遺傳基礎(chǔ)。除此之外，人ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠模型雖然可以支持新冠病毒感染，但始終存在人ACE2蛋白在此類模型中非生理性表達的局限性，因此該研究也為新冠病毒研究中的動物模型建立提供了新的思路。

清華大學醫(yī)學院博士生任文琳，復旦大學朱云凱，王玉燕為并列第一作者。清華大學醫(yī)學院丁強研究員，復旦大學張榮研究員為共同通訊作者。天津醫(yī)科大學周東明教授、清華大學王新泉教授，西湖大學吳建平研究員以及中國科學院上海巴斯德研究所鐘勁教授等對該研究提供了指導和幫助。該研究由國家自然科學基金、清華大學自主科研計劃、清華-北大生命科學聯(lián)合中心以及清華大學結(jié)構(gòu)生物學高精尖中心等資助完成。

決定不同物種ACE2介導SARS-CoV-2進入細胞的關(guān)鍵遺傳因素

原文鏈接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1009392

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