清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔課題組開發(fā)了人多能干細胞向血管細胞高效分化的系統(tǒng)，并對動物缺血模型進行修復(fù) 時間：2021-03-31
2021年2月，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔課題組于《Biomaterials》(2019 IF: 10.317) 發(fā)表題為“Efficient endothelial and smooth muscle cell differentiation from human pluripotent stem cells through a simplified insulin-free culture system”的學(xué)科交叉研究論文。該論文開發(fā)了一套高效誘導(dǎo)人多能干細胞向血管細胞(內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞)分化的AATS系統(tǒng)，揭示了省略胰島素促進血管細胞產(chǎn)生的新機制，并通過細胞移植驗證了這些細胞在動物模型體內(nèi)的血管重建功能，為治療組織器官缺血提供可能的細胞來源。
心血管疾病，包括缺血性疾病是造成我國成年人死亡的最主要因素之一。由人多能干細胞分化來的血管細胞具有治療這些疾病的應(yīng)用前景，但目前采用的分化系統(tǒng)存在成分復(fù)雜、成本高和無法大量產(chǎn)生細胞等缺點。本研究通過使用不含胰島素的培養(yǎng)體系，實現(xiàn)了用最簡化的培養(yǎng)成分高效分化血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞（圖1）。
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圖1. 不含胰島素的AATS體系可以促進中胚層和血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞高效分化
本研究發(fā)現(xiàn)胰島素會抑制心血管中胚層細胞的誘導(dǎo)，進而抑制內(nèi)皮細胞的產(chǎn)生。省略胰島素使細胞迅速向氧化磷酸化的代謝方式轉(zhuǎn)變、加強細胞的自噬活動及開放中胚層基因所在染色質(zhì)區(qū)域，從而促進中胚層細胞高效誘導(dǎo)。在無胰島素的培養(yǎng)液中，可以高效獲取血管內(nèi)皮細胞(98%)和平滑肌細胞(98%)。 這些血管細胞可在體外形成管狀結(jié)構(gòu)，響應(yīng)刺激和收縮，且具有低免疫原性。此外，結(jié)合3D材料微支架培養(yǎng)，該分化體系可以實現(xiàn)長期大量分化血管內(nèi)皮細胞。最后，將分化的細胞移植到下肢缺血和大腦中動脈缺血小鼠模型，修復(fù)或逆轉(zhuǎn)了這些模型小鼠因缺血導(dǎo)致的下肢壞死和偏癱，實現(xiàn)了缺血部位的血管重建和對神經(jīng)組織的保護（圖2）。
圖2. AATS體系分化得到的血管細胞可以用于小鼠缺血部位血管再生和損傷修復(fù)。
綜上，本研究闡明了胰島素對心血管中胚層細胞誘導(dǎo)的抑制機理，開發(fā)了成本較低、成分簡單的血管細胞高效分化系統(tǒng)。為實現(xiàn)體外大量獲得血管細胞提供了新的方法，具有潛在的臨床應(yīng)用與轉(zhuǎn)化前景。
那潔副教授為該論文通訊作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院已畢業(yè)博士生張鳳枝、博士研究生朱詠林和博士后陳靜為本文共同第一作者。清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功研究員、博士生匡文華對本研究中代謝組樣品制備和數(shù)據(jù)分析提供了大力幫助和指導(dǎo)。清華大學(xué)長庚醫(yī)院張家寧教授對本研究中小鼠缺血模型的構(gòu)建提供了重要的指導(dǎo)。此外，醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系杜亞楠教授和李雅倩博士提供了3D組織工程微支架。那潔實驗室博士生黃如金、段福宇、邱輝和科研助理明佳等也對本研究做出了重要貢獻。
本研究由國家干細胞及轉(zhuǎn)化研究重點專項2017YFA0102802, 2019YFA0110001，國家自然科學(xué)基金委項目31970819, 91740115, 31771108、清華-北京大學(xué)聯(lián)合生命科學(xué)中心、蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心等提供經(jīng)費和測試儀器支持。
參考文獻：Fengzhi Zhang#, Yonglin Zhu#, Jing Chen#, Wenhua Kuang, Rujin Huang, Fuyu Duan,Yaqian Li, Lin Wang, Hui Qiu, Xia Chen, Jia Ming, Peng Liu, Yanan Du, Sophia Chia-Ning Chang, Ligong Chen, Jie Na*. Efficient endothelial and smooth muscle cell differentiation from human pluripotent stem cells through a simplified insulin-free culture system. Biomaterials. 2021:120713. doi: 10.1016/j.biomaterials.2021.120713.
原文鏈接: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961221000648
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