最新研究成果 | 饒燏課題組在Journal of Medicinal Chemistry雜志發(fā)表可殺滅耐藥細(xì)菌的新型抗生素研發(fā)工作
時(shí)間：2021-04-09 00:45:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
?????? 2018年4月10日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組在藥物化學(xué)權(quán)威雜志Journal of Medicinal Chemistry在線發(fā)表了最新研究成果，Journal of Medicinal Chemistry是藥物化學(xué)領(lǐng)域最具影響力的期刊之一。該論文較系統(tǒng)地研究了天然產(chǎn)物Teixobactin的構(gòu)效關(guān)系，制備并篩選出結(jié)構(gòu)優(yōu)化，容易制備，抗耐藥菌活性與Teixobactin相當(dāng)甚至在某些革蘭氏陽(yáng)性菌株上要優(yōu)于Teixobactin的多肽類似物。在小鼠抗感染模型中，新發(fā)現(xiàn)的代表性化合物展現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌活性。通過(guò)一系列體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)新化合物靶向lipid II，該課題組還提出Teixobactin的N端與lipid II的脂肪區(qū)之間存在非常重要的疏水相互作用，揭示了一種新的藥物結(jié)合模式（如圖一）。
圖一 結(jié)構(gòu)改造示意圖
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?????? 隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以及耐萬(wàn)古霉素糞腸球菌等多重耐藥致命病原微生物的不斷加重，2014年，世界衛(wèi)生組織宣布人類進(jìn)入后抗生素時(shí)代。換言之，從這個(gè)世紀(jì)開(kāi)始，人類可能死于普通的感染或者小型創(chuàng)傷。同時(shí)，近30年來(lái)沒(méi)有主要的新型抗生素被發(fā)現(xiàn)，人類開(kāi)發(fā)新型抗生素迫在眉睫。2015年，Lewis等人發(fā)現(xiàn)了一種新型抗生素并命名為T(mén)eixobactin。其殺死小鼠機(jī)體中致命耐藥細(xì)菌的速度與現(xiàn)存抗生素的速度相當(dāng)，而且無(wú)毒副作用，安全有效。最關(guān)鍵的是其并不會(huì)誘發(fā)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，這一發(fā)現(xiàn)也是近30年來(lái)的首次。其作用靶點(diǎn)是構(gòu)成細(xì)胞壁的前體lipid II和lipid III，由于它們結(jié)構(gòu)保守所以不易產(chǎn)生耐藥性。
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?圖二 體內(nèi)體外活性評(píng)價(jià)
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?????? Teixobactin 被稱為“游戲規(guī)則顛覆者”。但從成藥性的角度而言，teixobactin仍存在一些不足之處，并且其大量制備存在諸多困難。例如由于分子中結(jié)構(gòu)復(fù)雜的非天然氨基酸End的存在，限制了其大量合成并用于臨床實(shí)驗(yàn)。到目前為止，基于Teixobactin開(kāi)發(fā)新型抗生素的研究仍較少，其構(gòu)效關(guān)系不夠明確。饒燏課題組通過(guò)建立匯聚式的合成路線實(shí)現(xiàn)了Teixobactin類似物高效快速的合成。并且尋找到新的高活性結(jié)構(gòu)類似物，其對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌的抗菌活性與Teixobactin相當(dāng)，在耐萬(wàn)古霉素的糞腸球菌的抗菌活性上要略優(yōu)于Teixobactin。新化合物在小鼠抗感染模型中亦展現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌活性，在一次性給藥1mg/kg的劑量下，小鼠存活率為100%（如圖二）。研究表明，Teixobactin中的合成復(fù)雜性較大的非天然氨基酸可被簡(jiǎn)單的天然氨基酸賴氨酸代替。在將內(nèi)酯環(huán)轉(zhuǎn)化為內(nèi)酰胺環(huán)之后，活性得到近一步提升，可能是因?yàn)樵黾恿谁h(huán)肽與lipid II上焦磷酸之間的氫鍵相互作用。該課題組根據(jù)試驗(yàn)推測(cè)Teixobactin的N端與lipid II的脂肪區(qū)可能存在非常重要的疏水相互作用。
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?????? 該工作為基于Teixobactin進(jìn)行抗多重耐藥菌的藥物研發(fā)提供了重要信息，目前該團(tuán)隊(duì)研究人員在進(jìn)一步進(jìn)行此類新型化合物的開(kāi)發(fā)工作。該工作由清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組完成。藥學(xué)院博士生宗昱，藥學(xué)院博士后孫秀云為共同一作，饒燏教授為本文通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金以及國(guó)家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了教育部蛋白質(zhì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和有機(jī)磷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。
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?????? 該工作為基于Teixobactin進(jìn)行抗多重耐藥菌的藥物研發(fā)提供了重要信息，目前該團(tuán)隊(duì)研究人員在進(jìn)一步進(jìn)行此類新型化合物的開(kāi)發(fā)工作。該工作由清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組完成。藥學(xué)院博士生宗昱，藥學(xué)院博士后孫秀云為共同一作，饒燏教授為本文通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金以及國(guó)家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了教育部蛋白質(zhì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和有機(jī)磷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。
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