最新研究成果 | 張永輝課題組在《Cell》發(fā)文揭示疫苗佐劑研制新靶點(diǎn)
時(shí)間：2021-04-09 00:41:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
? ? ? ?2018年9月27日，《細(xì)胞》期刊在線(xiàn)發(fā)表了清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝課題組題為《甲羥戊酸通路是新的疫苗佐劑制藥靶點(diǎn)》（The mevalonate pathway is a druggable target for vaccine adjuvant discovery）的藥學(xué)研究論文，首次發(fā)現(xiàn)甲羥戊酸通路可作為新型疫苗佐劑的理性設(shè)計(jì)藥物靶點(diǎn)， 并闡述了具體的分子作用機(jī)制。
? ? ? 佐劑是疫苗的一部分，能幫助疫苗更快速、持久地產(chǎn)生免疫應(yīng)答。在現(xiàn)代疫苗的研發(fā)中，佐劑有著不可或缺的作用。但是到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的佐劑只有鋁佐劑，MF-59，AS03以及AS04等幾種。新型佐劑研發(fā)的窘境一定程度上歸咎于我們對(duì)佐劑的作用機(jī)理缺乏了解，這也導(dǎo)致佐劑開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)也嚴(yán)重缺乏。
? ? ? ?甲羥戊酸通路是細(xì)胞代謝的重要途徑之一，它調(diào)控膽固醇的合成以及小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾。甲羥戊酸激酶是甲羥戊酸通路中一個(gè)非常重要的激酶，甲羥戊酸激酶的突變會(huì)導(dǎo)致一種名為甲羥戊酸激酶缺乏癥的自身免疫疾病。甲羥戊酸激酶缺乏癥的病人會(huì)表現(xiàn)出體內(nèi)發(fā)熱等免疫刺激癥狀?；谶@一觀(guān)察， 清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝團(tuán)隊(duì)提出抑制甲羥戊酸通路刺激免疫應(yīng)答這一設(shè)想。
? ? ? ?甲羥戊酸通路是被廣泛研究的代謝通路， 已有他汀類(lèi)及雙膦酸類(lèi)藥物被廣泛應(yīng)用于降膽固醇及抗骨質(zhì)疏松。張永輝團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)的藥學(xué)研究， 發(fā)現(xiàn)親脂性的他汀類(lèi)藥物以及理性設(shè)計(jì)的雙膦酸類(lèi)藥物在小鼠中都有很好的佐劑效果，并揭示其作用機(jī)制與膽固醇的調(diào)節(jié)無(wú)關(guān)。該團(tuán)隊(duì)繼而發(fā)現(xiàn)，這些藥物的佐劑作用機(jī)理不同于作為危險(xiǎn)信號(hào)， 激活免疫細(xì)胞的傳統(tǒng)佐劑機(jī)制，而是一定程度上通過(guò)影響抗原遞呈細(xì)胞中小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾， 從而提高抗原在抗原遞細(xì)胞中的停留時(shí)間，從而提高抗原遞呈能力而產(chǎn)生佐劑效應(yīng)。甲羥戊酸通路的抑制劑能夠增強(qiáng)了機(jī)體Th1和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，且和免疫檢查點(diǎn)抗體具有很好的協(xié)同作用。
? ? ? 該項(xiàng)藥學(xué)研究是為數(shù)不多的基于已知臨床疾病表型， 發(fā)現(xiàn)藥物設(shè)計(jì)新靶點(diǎn)并進(jìn)行全新藥物開(kāi)發(fā)的案例。該研究讓人們對(duì)古老的甲羥戊酸通路有了新的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也對(duì)疫苗佐劑的研發(fā)以及癌癥免疫療法具有一定的借鑒意義。
? ? ? ?清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝研究員長(zhǎng)期從事甲羥戊酸通路研究，為論文的核心通訊作者。該研究得到了清華大學(xué)許多其他小組的協(xié)助，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所石彥教授和劉萬(wàn)里教授、胡小玉教授在免疫機(jī)制研究、生物測(cè)試方面，鄧海騰教授在蛋白組學(xué)方面及肽/MHC復(fù)合物定量研究方面提供了大量的指導(dǎo)和幫助。石彥教授和劉萬(wàn)里教授為本論文的共同通訊作者。張永輝課題組2016級(jí)博士生夏赟為文章第一作者、張永輝課題組博士后謝永華以及2015級(jí)博士生于正森為本文并列第一作者。張永輝課題組的博士生肖鴻穎，姜貴梅，周曉英，楊云云，李鑫，李麗平，韓帥及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、生命學(xué)院、中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院部分科技人員也參與了該研究。張永輝研究員曾獲得中國(guó)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目(2017YFA1014000)、國(guó)家自然科學(xué)基金（No. 81573270）, 青年千人計(jì)劃，清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和北京結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心的資助。該研究得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、生物測(cè)試中心、藥學(xué)平臺(tái)的大力支持。
? ? ? 佐劑是疫苗的一部分，能幫助疫苗更快速、持久地產(chǎn)生免疫應(yīng)答。在現(xiàn)代疫苗的研發(fā)中，佐劑有著不可或缺的作用。但是到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的佐劑只有鋁佐劑，MF-59，AS03以及AS04等幾種。新型佐劑研發(fā)的窘境一定程度上歸咎于我們對(duì)佐劑的作用機(jī)理缺乏了解，這也導(dǎo)致佐劑開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)也嚴(yán)重缺乏。
? ? ? ?甲羥戊酸通路是細(xì)胞代謝的重要途徑之一，它調(diào)控膽固醇的合成以及小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾。甲羥戊酸激酶是甲羥戊酸通路中一個(gè)非常重要的激酶，甲羥戊酸激酶的突變會(huì)導(dǎo)致一種名為甲羥戊酸激酶缺乏癥的自身免疫疾病。甲羥戊酸激酶缺乏癥的病人會(huì)表現(xiàn)出體內(nèi)發(fā)熱等免疫刺激癥狀?；谶@一觀(guān)察， 清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝團(tuán)隊(duì)提出抑制甲羥戊酸通路刺激免疫應(yīng)答這一設(shè)想。
? ? ? ?甲羥戊酸通路是被廣泛研究的代謝通路， 已有他汀類(lèi)及雙膦酸類(lèi)藥物被廣泛應(yīng)用于降膽固醇及抗骨質(zhì)疏松。張永輝團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)的藥學(xué)研究， 發(fā)現(xiàn)親脂性的他汀類(lèi)藥物以及理性設(shè)計(jì)的雙膦酸類(lèi)藥物在小鼠中都有很好的佐劑效果，并揭示其作用機(jī)制與膽固醇的調(diào)節(jié)無(wú)關(guān)。該團(tuán)隊(duì)繼而發(fā)現(xiàn)，這些藥物的佐劑作用機(jī)理不同于作為危險(xiǎn)信號(hào)， 激活免疫細(xì)胞的傳統(tǒng)佐劑機(jī)制，而是一定程度上通過(guò)影響抗原遞呈細(xì)胞中小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾， 從而提高抗原在抗原遞細(xì)胞中的停留時(shí)間，從而提高抗原遞呈能力而產(chǎn)生佐劑效應(yīng)。甲羥戊酸通路的抑制劑能夠增強(qiáng)了機(jī)體Th1和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，且和免疫檢查點(diǎn)抗體具有很好的協(xié)同作用。
? ? ? 該項(xiàng)藥學(xué)研究是為數(shù)不多的基于已知臨床疾病表型， 發(fā)現(xiàn)藥物設(shè)計(jì)新靶點(diǎn)并進(jìn)行全新藥物開(kāi)發(fā)的案例。該研究讓人們對(duì)古老的甲羥戊酸通路有了新的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也對(duì)疫苗佐劑的研發(fā)以及癌癥免疫療法具有一定的借鑒意義。
? ? ? ?清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝研究員長(zhǎng)期從事甲羥戊酸通路研究，為論文的核心通訊作者。該研究得到了清華大學(xué)許多其他小組的協(xié)助，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所石彥教授和劉萬(wàn)里教授、胡小玉教授在免疫機(jī)制研究、生物測(cè)試方面，鄧海騰教授在蛋白組學(xué)方面及肽/MHC復(fù)合物定量研究方面提供了大量的指導(dǎo)和幫助。石彥教授和劉萬(wàn)里教授為本論文的共同通訊作者。張永輝課題組2016級(jí)博士生夏赟為文章第一作者、張永輝課題組博士后謝永華以及2015級(jí)博士生于正森為本文并列第一作者。張永輝課題組的博士生肖鴻穎，姜貴梅，周曉英，楊云云，李鑫，李麗平，韓帥及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、生命學(xué)院、中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院部分科技人員也參與了該研究。張永輝研究員曾獲得中國(guó)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目(2017YFA1014000)、國(guó)家自然科學(xué)基金（No. 81573270）, 青年千人計(jì)劃，清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和北京結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心的資助。該研究得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、生物測(cè)試中心、藥學(xué)平臺(tái)的大力支持。
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