骨骼是人體重要的承重器官，骨組織可響應(yīng)外界機(jī)械力如運(yùn)動(dòng)鍛煉、重力等條件的刺激，而進(jìn)行重塑。長期失重狀態(tài)下的航天飛行和長期臥床導(dǎo)致的去負(fù)荷均會(huì)導(dǎo)致骨丟失的發(fā)生。骨組織如何感受機(jī)械力刺激這一物理信號(hào)，并將其轉(zhuǎn)變成維持骨組織穩(wěn)態(tài)的化學(xué)信號(hào)一直以來都是骨代謝調(diào)控研究的熱點(diǎn)。
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機(jī)械門控Piezo離子通道是一類能夠快速響應(yīng)機(jī)械力刺激從而引起陽離子進(jìn)出細(xì)胞的機(jī)械傳感分子(Coste et al., Science 2010; Coste and Xiao, et al., Nature 2012)。肖百龍團(tuán)隊(duì)聚焦于探究 Piezo通道如何將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號(hào)，進(jìn)而決定其生理病理功能這一關(guān)鍵科學(xué)問題，并致力于開發(fā)基于Piezo通道的新型藥物與技術(shù)。其課題組于近年來取得了系列重要研究進(jìn)展：
? 2015年合作在《自然》期刊率先報(bào)道了Piezo1通道中等分辨率的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，揭示了其三葉螺旋槳狀三維構(gòu)造特征；
? 2016年在《神經(jīng)元》報(bào)道了Piezo1通道負(fù)責(zé)離子通透與選擇性的孔道區(qū)模塊以及負(fù)責(zé)機(jī)械力感受與傳導(dǎo)的機(jī)械傳感模塊；
? 2017年在《自然·通訊》報(bào)道Piezo通道的新型調(diào)控蛋白SERCA并闡明了其對Piezo通道活性調(diào)控的作用機(jī)；
? 2018年合作在《自然》期刊報(bào)道 Piezo1通道的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，揭示了其參與機(jī)械力感受與傳遞的的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及關(guān)鍵功能位點(diǎn)，進(jìn)而首次提出了Piezo通道以類似杠桿作用原理進(jìn)行機(jī)械門控的精巧工作機(jī)制；
? 2018年在《自然·通訊》報(bào)道Piezo通道的小分子激動(dòng)劑Jedi并揭示其作用機(jī)制。
? 2019年在《細(xì)胞·報(bào)告》報(bào)道 Piezo通道在小鼠觸覺、痛覺與本體感知中的重要功能。
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2019年7月11日，以 The mechanosensitive Piezo1 channel is required for bone formation 為題在Elife雜志在線發(fā)表了肖百龍團(tuán)隊(duì)和李英賢團(tuán)隊(duì)合作完成的研究文章。此文報(bào)道了骨代謝的力學(xué)調(diào)控研究的最新進(jìn)展，揭示了一種關(guān)鍵的機(jī)械門控Piezo1離子通道介導(dǎo)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的機(jī)械力敏感性及其在負(fù)荷依賴性骨形成中的重要作用，提出了骨組織中機(jī)械力傳感的新機(jī)制，為航天失重和長期臥床導(dǎo)致的骨丟失的治療提供新的靶點(diǎn)。
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研究發(fā)現(xiàn)Piezo1離子通道介導(dǎo)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的機(jī)械力感知，從而影響骨的形成、結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度。在成骨細(xì)胞中敲除Piezo1的小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的骨發(fā)育缺陷，成骨細(xì)胞功能顯著降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Piezo1介導(dǎo)機(jī)械力誘發(fā)的陽離子電流和鈣內(nèi)流，激活成骨細(xì)胞中CaMKII /Creb信號(hào)通路。在地面模擬失重條件下，成骨細(xì)胞的Piezo1活性發(fā)生顯著變化，Piezo1基因的敲除破壞了成骨細(xì)胞對機(jī)械力以及失重狀態(tài)的響應(yīng)。同時(shí)，臨床研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松的病人Piezo1表達(dá)下降與成骨功能減弱相一致。
該研究證實(shí)了機(jī)械門控Piezo1離子通道在骨組織響應(yīng)力學(xué)刺激中的重要作用，揭示了骨骼中機(jī)械力傳感的新機(jī)制?；谝陨系难芯浚_發(fā)安全有效的Piezo1激動(dòng)劑（Jedi系列分子）有望為長期航天飛行或臥床導(dǎo)致的骨丟失提供藥物解決方案。
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清華大學(xué)藥學(xué)院池少鵬博士和中國航天員科研訓(xùn)練中心航天醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫維佳助理研究員是該文章的共同第一作者。清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍研究員和中國航天員科研訓(xùn)練中心李英賢研究員是這篇文章的共同通訊作者。蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院徐又佳教授團(tuán)隊(duì)作為共同作者承擔(dān)了骨組織病理分析的相關(guān)工作。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
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