生命學院李蓬課題組發(fā)現(xiàn)胰島素信號通路中糖原合成新調(diào)控機制
胰島素是機體調(diào)節(jié)血糖吸收、促進合成代謝(anabolic metabolism)最關鍵的激素，可以促進糖原、脂肪、蛋白質合成。糖原和脂肪可被用于能量貯存；糖原是最先被機體利用的能量儲備：比如在運動時，肌肉糖原可以作為快速的能量來源，供肌肉細胞產(chǎn)生ATP；而肝臟中糖原負責在饑餓或能量缺乏時補充血糖，使之維持穩(wěn)定濃度。但是糖原代謝里一個長期懸而未決的問題，胰島素是如何激活糖原合成的？甚至在最新版（第七版）的Lehninger生化教科書中，也只是指出需要一個“insulin-sensitive protein kinase”，但不知其身份。雖然胰島素-AKT可以通過抑制激酶GSK3、降低糖原合成酶GS磷酸化來促進糖原合成，但是這條調(diào)節(jié)通路的作用非常有限，因為GSK3的磷酸化位點突變后不影響糖原合成。并且，GSK3調(diào)控糖原合成是通過雙抑制作用而起作用，目前我們的認識里還缺乏一種主動糖原合成調(diào)控的機制。雖然已知胰島素還通過激活磷酸酶PP1，進而調(diào)節(jié)多個關鍵糖原代謝酶，然而由于對phosphatase調(diào)節(jié)研究的困難，領域內(nèi)只能猜測卻難以發(fā)現(xiàn)這個調(diào)節(jié)PP1磷酸酶的“insulin-sensitive protein kinase”。
2019年9月24日，清華大學李蓬課題組在Cell Reports發(fā)表了題為“The protein phosphatase 1 complex is a direct target of AKT linking insulin signaling to hepatic glycogen deposition”的研究論文，報道了PP1復合物作為營養(yǎng)感知器，獨立于GSK3介導胰島素刺激下肝臟糖原合成的調(diào)節(jié)機制。
本文回答了幾個問題：（1）Insulin-AKT/PKB同時通過兩個平行的通路，即GSK3和PP1/PPP1R3G，來調(diào)控糖原合成。前人報到的GSK3是雙抑制作用抑制了GS的磷酸化，我們報到的PP1/PPP1R3G則是主動給GS去磷酸化過程。兩個過程協(xié)同進行，都受Insulin-AKT調(diào)控，是生物進化中調(diào)控極為精細的一個例子。（2）我們解析了PPP1R3G磷酸化的功能。PPP1R3G作為AKT的底物，被磷酸化促進了其與GS結合，使GS被PP1C去磷酸化。（3）我們回答了為什么PPP1R3為什么需要幾個成員。PPP1R3一共有7個成員，肝臟中主要表達的有PPP1R3B和PPP1R3G。我們發(fā)現(xiàn)，PPP1R3G是信號感應的sensor，而PPP1R3B則把去磷酸化的GS接力過去，并把短鏈的糖原呈遞給GS，合成更長鏈的糖原。
圖1. 胰島素-AKT調(diào)控PPP1R3G磷酸化促進糖原合成的新機制
本研究回答了本領域近30年一直未回答的問題，為新版的生物化學書籍完善提供重要的一筆（圖2）。
圖2. 經(jīng)典生化教科書中可修改的一筆。左圖為Lehninger Principles of Biochemistry（7th Edition）中提出的位置激酶，右圖則是本研究提供的改寫。
清華大學生命學院2012級直博生李祺琪為本文第一作者，李蓬教授和徐俐博士為本文的共同通訊作者。本文相關研究獲得了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、膜生物學國家重點實驗室、生命科學聯(lián)合中心和北京市結構生物學高精尖創(chuàng)新中心的支持。
原文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211124719311210
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