生命學院姚駿課題組在PNAS合作發(fā)表論文報道雙相情感障礙發(fā)病機理的研究進展
2020年2月10日，PNAS雜志以最新論文(Latest Article)的形式在線發(fā)表了由生命學院姚駿課題組和美國索爾克研究所的弗雷德？蓋奇(Fred Gage)課題組合作完成的題為“Synaptotagmin-7 (Syt7) 是小鼠中產生雙相樣精神行為異常的關鍵因素”(Synaptotagmin-7 is a key factor for bipolar-like behavioral abnormalities in mice) 的研究論文，系統(tǒng)闡述了他們在精神疾病研究中構建的全新思路, 并報道了他們根據(jù)這一架構在雙相情感障礙發(fā)病機理研究中取得的進展，為該病發(fā)病機理的深入研究開辟了道路。
雙相情感障礙和其它主要精神疾病(例如精神分裂癥、自閉癥等)相比，目前基于易感基因和環(huán)境壓力的動物模型尚無一個能夠表現(xiàn)出該病的核心癥狀，即躁狂和抑郁情緒的交替發(fā)作，因而，領域內對雙相情感障礙機理的深入了解，長期以來幾乎陷于停滯。易感基因在動物模型上的驗證失敗，也被認為是支持雙相障礙(和其它精神疾病)的多基因致病假說的主要證據(jù)。
姚駿課題組在前期工作中，采用誘導多能干細胞技術對雙相障礙病人的海馬神經元進行了轉錄組和功能分析，發(fā)現(xiàn)了散發(fā)型病人盡管遺傳缺陷各不相同，但是分子和細胞水平缺陷卻高度一致的現(xiàn)象。因而，該類疾病的高遺傳率可能在于某一條關鍵分子機制出現(xiàn)障礙并能夠穩(wěn)定遺傳?；谶@一分析，姚駿課題組提出解釋雙相障礙致病的樹型機理假說(圖一A)，從三個層面推導了雙相障礙發(fā)病的可能機理：1）在分子層面，某條給定的分子機制的缺陷是發(fā)病和遺傳的樞紐；2）在神經環(huán)路層面，該分子通路缺陷在不同腦區(qū)和不同亞型神經細胞中起作用，綜合形成高度復雜但又高度一致的雙相行為表型；3）在遺傳學層面，易感基因雖然各自功能不同，但最終都會通過某種方式影響該分子通路?；谶@一模型，課題組將尋找假定關鍵的分子機制缺陷作為進一步研究的突破口。
精神疾病的另一大特點是它往往與外周疾病并發(fā)。雙相障礙的主要外周并發(fā)癥是心血管疾病和糖尿病。雖然雙相障礙人群的糖尿病發(fā)病率只有10%，僅比正常人群的糖尿病風險高兩倍，但是有胰島素代謝異常的病人比例卻高達40%。因此，課題組進一步假設：該分子機制的缺陷可能在雙相情感障礙和代謝障礙中同時起關鍵作用，在腦中可能引發(fā)精神行為異常，在外周則可能引起代謝異常。重要的是，相對于精神疾病而言，學術領域對外周疾病的了解要透徹地多。為尋找假定關鍵的分子機制缺陷，課題組將目前已知的胰島素代謝和糖尿病相關基因與雙相病人神經元的轉錄組測序結果加以對比，將疑似基因的數(shù)量縮減到11個(圖一B)。通過在小鼠腦中進行11個基因的敲低和行為學排查，課題組發(fā)現(xiàn)Syt7基因敲低可引起小鼠精神行為異常，因而是雙相障礙發(fā)病的一個風險因子。接下來，課題組對12個雙相障礙病人的干細胞分化神經元、20個病人的血液樣本、以及Syt7 基因敲除小鼠進行細致分析，確認了Syt7表達在12個病人的干細胞分化神經元中顯著下調、在病人血液中表達顯著下調，并且Syt7 敲除小鼠大部分出現(xiàn)了躁狂抑郁情緒的晝夜循環(huán)，少部分表現(xiàn)為持續(xù)躁狂或持續(xù)抑郁，并且行為表型能夠被臨床藥物治療(圖一C)。因而，Syt7所屬的分子通路的缺陷很可能是雙相情感障礙發(fā)病和遺傳的關鍵所在。
本文在討論部分指出，雙相情感障礙家系研究發(fā)現(xiàn)該病的遺傳率位居人類疾病前列，這與多基因致病假說存在根本性矛盾；作為多基因假說的主要證據(jù)，即遺傳學動物模型的失敗，尚有多基因之外的不同解釋。例如：易感基因可能通過DNA-DNA遠程相互作用影響遠處靶基因的表達和功能，而非通過自身表達或功能異常來導致發(fā)病，然而動物種屬間染色質結構的巨大差異，導致了無法在動物模型上模擬出人類細胞的這一變化。論文指出，這種可能性不僅在雙相障礙中、而且在其它“多基因”精神疾病中同樣可能存在。姚駿課題組2019年與美國加州大學舊金山分校的合作實驗室發(fā)表的對人類誘導多能干細胞分化神經元進行染色質三維結構分析的論文，為這一假說提供了依據(jù) (doi: 10.1038/s41588-019-0472-1)。
清華大學生命學院PI姚駿研究員和美國索爾克研究所的弗雷德？蓋奇(Fred Gage)教授為本文共同通訊作者。姚駿研究員于2019年獲Nature雜志評選的自然研究全球影響力獎入圍獎。生命學院博士后沈偉、王秋文和博士生劉要南為本文共同第一作者。王秋文博士曾獲2016年度中國石油獎學金和2017年度國家獎學金。廣州腦科醫(yī)院曹莉萍實驗室、中科院北京基因組所米雙利實驗室、江蘇省語言能力協(xié)同創(chuàng)新中心楊亦鳴教授、中科院心理所趙媚副研究員、清華大學生命學院隋森芳教授、鐘毅教授和王宏偉教授、美國加州大學圣迭戈分校的約翰？凱素(John Kelsoe)教授、以及加拿大戴爾豪斯大學馬丁？阿爾達(Martin Alda)教授為本項研究工作做出了重要貢獻。本工作獲得了膜生物學國家重點實驗室、科技部重點研發(fā)專項、國家自然科學基金、江蘇省語言能力協(xié)同創(chuàng)新中心以及清華—北大生命科學聯(lián)合中心的經費支持。
原文鏈接: https://doi.org/10.1073/pnas.1918165117
圖一. BD發(fā)病的樹狀機理假說和基于并發(fā)癥對比分析的疑似分子篩選
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