生命學(xué)院江鵬課題組發(fā)文報(bào)道腫瘤細(xì)胞感知和調(diào)控天冬酰胺代謝的機(jī)制和功能
2020年4月9日，江鵬課題組在《Nature Communications》雜志發(fā)表了題為“p53通過(guò)調(diào)控天冬酰胺-天冬氨酸穩(wěn)態(tài)影響LKB1活性和腫瘤細(xì)胞存活”（p53-mediated control of aspartate-asparagine homeostasis dictates LKB1 activity and modulates cell survival）的研究論文。
為了應(yīng)對(duì)不同的壓力刺激和滿足快速增殖的需求，腫瘤細(xì)胞經(jīng)常改變其某些代謝途徑的活性或代謝物的水平;并且這些代謝的異常改變往往與遺傳背景的改變密切相關(guān)。江鵬課題組近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，p53的缺失可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)氨代謝發(fā)生重組，進(jìn)而使得多胺的合成加速，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖（Li et al. Nature, 2019）。在本項(xiàng)研究工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)，p53的缺失上調(diào)了天冬酰胺合成酶（ASNS）的表達(dá)，從而影響到小鼠血清中天冬酰胺得水平，以及腫瘤細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境中天冬酰胺和天冬氨酸的平衡狀態(tài)。天冬酰胺和天冬氨酸穩(wěn)態(tài)的維持對(duì)腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)決定過(guò)程至關(guān)重要。高水平的天冬酰胺可維持腫瘤細(xì)胞的存活和增殖能力，而去除天冬酰胺會(huì)強(qiáng)烈抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。
為了弄清楚天冬酰胺和天冬氨酸穩(wěn)態(tài)的改變?nèi)绾斡绊懙侥[瘤細(xì)胞的命運(yùn)決定過(guò)程，研究人員進(jìn)行了體內(nèi)、體外分子機(jī)制研究。研究發(fā)現(xiàn)，天冬酰胺和天冬氨酸的水平可被激酶LKB1所感知。天冬酰胺和天冬氨酸通過(guò)與LKB1直接結(jié)合而影響LKB1的激酶活性及下游AMPK信號(hào)通路的信號(hào)傳遞。有趣的是，天冬酰胺與LKB1的結(jié)合會(huì)抑制LKB1的活性，而天冬氨酸在一定程度上可以增強(qiáng)LKB1的激酶活性。因此，腫瘤細(xì)胞通過(guò)調(diào)控天冬酰胺代謝控制LKB1-AMPK信號(hào)通路的活性，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞存活和增殖的影響。值得一提的是，該項(xiàng)研究表明，抑制天冬酰胺的臨床一線藥物如ASNase可以嘗試用來(lái)治療p53缺陷或突變腫瘤。此外，在小鼠模型中，人們很早就注意到，盡管p53缺陷小鼠體內(nèi)會(huì)發(fā)生各種各樣得腫瘤病變，但將近70%的p53缺陷小鼠卻死于淋巴腫瘤，而其中的原因一直是未解之謎。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，p53的缺失可升高小鼠血清中天冬酰胺水平，并且后者具有促進(jìn)淋巴腫瘤細(xì)胞的增殖和存活的功能；這一發(fā)現(xiàn)在一定程度上解釋了為何大部分p53缺陷小鼠易得淋巴瘤這一令人困惑的現(xiàn)象。
p53是人類腫瘤中最易發(fā)生突變的基因，其抑制腫瘤的機(jī)制至今不明。經(jīng)過(guò)多年的研究發(fā)現(xiàn)，p53的缺失可以引起不同代謝途徑的改變。但是，目前人們對(duì)p53調(diào)控代謝及其抑制腫瘤的機(jī)制的認(rèn)知仍然非常有限，有待于繼續(xù)深入研究。隨著p53在代謝調(diào)控中的重要作用逐漸被揭示，可以推測(cè)，通過(guò)影響不同的代謝方式，p53的缺失和突變可以賦予腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)各種不同的遺傳突變和代謝壓力，提高腫瘤細(xì)胞生存和增殖的能力。
清華大學(xué)生命學(xué)院2014級(jí)博士生鄧龍飛為第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬研究員為論文通訊作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院藍(lán)勛教授課題組對(duì)本研究給予了大力幫助。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和CLS的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15573-6
圖1. p53與天冬酰胺代謝之間的反饋調(diào)控揭示了LKB1是天冬酰胺和天冬氨酸的直接感受器。
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