生命學(xué)院葛亮課題組在《細(xì)胞》發(fā)文報(bào)道蛋白非經(jīng)典分泌過(guò)程關(guān)鍵步驟
2020年4月8日，清華大學(xué)生命學(xué)院葛亮課題組在《細(xì)胞》（Cell）期刊上在線發(fā)表題為“蛋白跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)非經(jīng)典蛋白分泌”（A translocation pathway for vesicle-mediated unconventional protein secretion）的研究論文，首次報(bào)道了非經(jīng)典分泌過(guò)程中的蛋白跨膜轉(zhuǎn)位機(jī)制。
蛋白質(zhì)的分泌是細(xì)胞間信息傳遞的重要方式。分泌蛋白通常具有N端信號(hào)肽序列以指導(dǎo)新生多肽鏈進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）被加工、修飾，之后被運(yùn)輸?shù)礁郀柣w(Golgi apparatus)經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的加工，最終抵達(dá)細(xì)胞質(zhì)膜并被釋放到細(xì)胞外，這一過(guò)程被稱(chēng)為經(jīng)典分泌途徑。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，許多分泌蛋白不具有典型的信號(hào)肽序列，其分泌不依賴(lài)于ER-Golgi途徑，這類(lèi)分泌途徑被稱(chēng)為非經(jīng)典分泌（unconventional protein secretion, UPS）途徑。直接跨質(zhì)膜轉(zhuǎn)位（I型）與細(xì)胞內(nèi)囊泡結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的分泌（III型）是最主要的兩種UPS途徑。III型UPS中，蛋白首先進(jìn)入一個(gè)囊泡載體（例如autophagosome, endosome等），然后通過(guò)膜泡運(yùn)輸系統(tǒng)被運(yùn)送到細(xì)胞外。由于這類(lèi)蛋白缺少信號(hào)肽，一個(gè)需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題就是這類(lèi)UPS蛋白是如何進(jìn)入囊泡載體中的。
圖1. TMED10介導(dǎo)的蛋白質(zhì)非經(jīng)典分泌途徑工作模型
在這項(xiàng)研究中，研究人員鑒定出一個(gè)膜蛋白TMED10可能形成一個(gè)蛋白通道介導(dǎo)UPS蛋白進(jìn)入囊泡結(jié)構(gòu)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TMED10能夠調(diào)控大量非經(jīng)典分泌蛋白的分泌，包括炎癥因子IL-1家族成員，galectin1和galectin3，以及小分子伴侶蛋白HSP5B。CLP誘導(dǎo)的敗血性休克（Cecal Ligation and Puncture (CLP)-induced septic shock）小鼠模型中,TMED10髓系敲除的小鼠分泌更少的IL-1b, 進(jìn)而導(dǎo)致更低的炎癥反應(yīng)與更高的存活率。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，TMED10的C末端區(qū)域與分泌蛋白的一個(gè)motif的相互作用對(duì)蛋白的選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)與分泌非常重要。體外脂質(zhì)體實(shí)驗(yàn)證明，TMED10直接介導(dǎo)UPS蛋白進(jìn)入脂質(zhì)體，并且這一過(guò)程依賴(lài)于蛋白質(zhì)的去折疊。在細(xì)胞中，TMED10定位于ERGIC（ER-Golgi intermediate compartment）并且能夠指導(dǎo)分泌蛋白進(jìn)入這一膜性細(xì)胞器中。此外，研究還發(fā)現(xiàn)貨物蛋白與TMED10的結(jié)合會(huì)誘導(dǎo)TMED10寡聚化形成蛋白通道從而介導(dǎo)蛋白的轉(zhuǎn)位?；谶@些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與之前的研究成果(Zhang et al., 2015)，作者提出如圖所示的TMED10介導(dǎo)的蛋白質(zhì)非經(jīng)典分泌途徑（TMED10-channeled UPS , THU)工作模型（圖1）。UPS蛋白在胞質(zhì)分子伴侶HSP90A的幫助下去折疊并被運(yùn)送到ERGIC，結(jié)合TMED10誘導(dǎo)其發(fā)生寡聚化形成蛋白通道，在腔內(nèi)分子伴侶HSP90B1的幫助下轉(zhuǎn)位進(jìn)入ERGIC，之后可能通過(guò)ERGIC形成運(yùn)輸小泡，直接運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)膜或進(jìn)入分泌型自噬體，或分泌型自噬溶酶體/MVB，分泌型自噬體又可以直接和質(zhì)膜融合或首先與溶酶體融合，最終將蛋白釋放到細(xì)胞外。
生命學(xué)院葛亮研究員為本文的通訊作者，實(shí)驗(yàn)室張敏老師與生命學(xué)院博士生劉磊為本文共同第一作者。本研究受到基金委和科技部的經(jīng)費(fèi)資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.031
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