2020年04月03日 瀏覽次數(shù): 0
近日，交叉信息院曾堅陽研究組和江蘇省疾控中心朱鳳才研究組等研究團(tuán)隊進(jìn)行合作，在生物預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表題為“An integrative drug repositioning framework discovered a potential therapeutic agent targeting COVID-19”的研究，通過開發(fā)集成藥物重定位方法從已有的老藥中發(fā)現(xiàn)了治療COVID-19的潛在有效藥物。
截至2020年4月1日，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情在全球的傳播已經(jīng)波及到200多個國家和地區(qū)，造成超過75萬人感染。由于特效藥和疫苗的缺乏，尋找有效的抗病毒藥物從而遏制疫情的進(jìn)一步傳播成為當(dāng)前的迫切需求。曾堅陽研究組與合作團(tuán)隊通過老藥新用、藥物重定位方法，從已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的老藥中挖掘其新的用途，成功發(fā)現(xiàn)可能有效治療COVID-19的潛在藥物。一般的藥物開發(fā)通常需要近十年的時間，而由于老藥在人體內(nèi)的安全性已經(jīng)得到驗證，對其進(jìn)行藥物重定位可以大大縮短藥物開發(fā)的周期。
曾堅陽研究組與合作團(tuán)隊開發(fā)了一套藥物重定位框架，通過整合機(jī)器學(xué)習(xí)和統(tǒng)計分析等方法，系統(tǒng)地集成并挖掘大規(guī)模知識圖譜、文獻(xiàn)和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，從老藥中尋找新冠病毒的候選藥物。使用以往SARS和MERS冠狀病毒數(shù)據(jù)進(jìn)行的回顧性研究表明，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的藥物重定位方法可以成功預(yù)測針對特定冠狀病毒的有效候選藥物。結(jié)合一系列生物濕實驗驗證，該計算框架發(fā)現(xiàn)聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）抑制劑CVL218可能是一個治療COVID-19的有效藥物。體外細(xì)胞實驗表明，CVL218能夠有效抑制SARS-CoV-2病毒的復(fù)制，沒有明顯的細(xì)胞毒性。同時，和另一個抗病毒藥物法匹拉韋（favipiravir）的聯(lián)合用藥能夠進(jìn)一步提高CVL218對病毒的抑制功效。此外，表面等離子體共振（SPR）實驗表明，和同時測定的其它PARP1抑制劑或抗病毒藥物相比，CVL218能夠以更高的親和力與SARS-CoV-2病毒的核衣殼蛋白（N蛋白）相互作用。進(jìn)一步的分子對接（molecular docking）計算模擬結(jié)果顯示，CVL218有可能結(jié)合在SARS-CoV-2病毒N蛋白的N端結(jié)構(gòu)域（N-terminal domain）上，為CVL218的抗病毒機(jī)制提供了一種可能的解釋。另外，實驗發(fā)現(xiàn)CVL218能夠在人外周血單核細(xì)胞（PBMC）樣本中抑制由脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子含量升高，表明該藥物還可能在減輕SARS-CoV-2誘導(dǎo)的過度炎癥反應(yīng)和組織損傷中發(fā)揮抗炎作用。在老鼠和猴子體內(nèi)的藥代動力學(xué)和毒理學(xué)實驗表明，CVL218在肺組織中濃度很高，并且沒有明顯的毒性跡象，表明該藥物具有治療新冠肺炎的潛力?；诒狙芯恐械臄?shù)據(jù)和先前文獻(xiàn)中報道的證據(jù)，研究團(tuán)隊還提出了幾種可能的機(jī)制來解釋CVL218用于治療COVID-19的潛在作用機(jī)理。綜合而言，團(tuán)隊開發(fā)的藥物重定位框架發(fā)現(xiàn)的PARP1抑制劑CVL218可能成為治療COVID-19的潛在有效治療藥物。
PARP1在DNA損傷修復(fù)過程中起著重要的作用，是近年來癌癥治療中的重要靶標(biāo)之一。此前的研究表明，PARP1抑制劑在病毒復(fù)制過程中會妨礙病毒核衣殼蛋白和RNA的組裝，同時在調(diào)控促炎癥因子的表達(dá)上也起著關(guān)鍵作用。CVL218（又名鹽酸美呋哌瑞）是一種PARP1抑制劑，目前已進(jìn)入臨床I / II期試驗階段，由中科院上海藥物所和甫康（上海）健康科技有限責(zé)任公司開發(fā)。
此項研究工作得到國家自然科學(xué)基金（61872216，81630103，31900862，31725014）和2020年度江蘇省重點研發(fā)計劃（“新型冠狀病毒感染的肺炎”疫情防控科技應(yīng)急攻關(guān)項目，BE2020601）的支持。
原文鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.11.986836v1
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