黃湧課題組發(fā)展基于“瞬間穩(wěn)態(tài)”的不對稱質(zhì)子遷移策略制備β-手性酰胺
酰胺是合成化學(xué)中的核心官能團(tuán)，它不但能夠介導(dǎo)多樣性雜環(huán)骨架的構(gòu)建，亦廣泛存在于生物活性分子及藥物骨架中。其中，利用手性酰胺片段修飾的多肽可以降低其極性，提高代謝穩(wěn)定性及穿膜性，成為一類重要的天然氨基酸殘基替代單元。β-手性酰胺化合物通常通過強(qiáng)還原性條件制備：有機(jī)金屬試劑的不對稱邁克爾加成，或是不飽和酰胺的不對稱氫化反應(yīng)，對含有金屬配位能力的雜原子底物的反應(yīng)適用性低。
北京大學(xué)深圳研究生院黃湧課題組致力于發(fā)展仿生質(zhì)子遷移策略，通過對“最小親電試劑”——質(zhì)子的精準(zhǔn)時(shí)空調(diào)控，發(fā)展高效手性片段的合成。此前，該課題組基于這一思路，發(fā)展了基于質(zhì)子遷移催化的首個氮雜卡賓“非共價(jià)催化模型”，成功實(shí)現(xiàn)了碳-碳、碳-硫及碳-氮鍵的不對稱構(gòu)建（Nat. Commun. 2014, 5, 3437; Chem. Sci. 2015, 6, 4184; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15414）。在此基礎(chǔ)上，研究小組進(jìn)一步發(fā)展了不對稱β-質(zhì)子化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了烯醛的不對稱氫酯化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7045; Chem. Commun., 2018, 54, 1473）。近日，研究團(tuán)隊(duì)為了解決堿性胺對質(zhì)子遷移的干擾問題，設(shè)計(jì)了“瞬間穩(wěn)態(tài)酰胺中間體”（transient acyl trap），發(fā)展了基于氮雜卡賓催化的仿生不對稱質(zhì)子遷移，高效構(gòu)建了β-酰胺等一系列手性羧酸衍生物，成果在線發(fā)表于《德國應(yīng)用化學(xué)》，題為“Enantioselective hydroamidation of enals by trapping of a transient acyl species”（Angew. Chem. Int. Ed. 2018. DOI: 10.1002/anie.201803556）。
“瞬間穩(wěn)態(tài)”的不對稱質(zhì)子遷移策制備β-手性羰基化合物
為了同時(shí)獲得高不對稱β-質(zhì)子化和具有一定穩(wěn)定性的活性?；虚g體，反應(yīng)體系對“瞬間穩(wěn)態(tài)”試劑的酸性和親核性有著嚴(yán)格的要求。通過系統(tǒng)的反應(yīng)變量研究，研究小組發(fā)現(xiàn)，以氨基茚醇衍生的三氮唑?yàn)榭ㄙe前體，橋頭胺鹽為質(zhì)子梭，咪唑（或者咔唑）為“瞬間穩(wěn)態(tài)”試劑，能夠獲得具有高度光學(xué)活性的β-手性酰基“穩(wěn)態(tài)”中間體，并可以被脂肪胺、芳香胺、肼、酰肼、醇、過氧醇、酚、水及硫醇等一系列親核試劑原位捕獲，生成廣泛的β-手性羧酸衍生物。這些產(chǎn)物可以迅速構(gòu)建手性雜環(huán)片段，并對多肽進(jìn)行N端修飾。
氮雜卡賓介導(dǎo)的不對稱氫化酰胺化
以上工作由北京大學(xué)深圳研究生院黃湧教授/陳杰安副研究員與南京大學(xué)趙勁教授共同指導(dǎo)，由博士研究生袁鵬飛完成，依托于省部共建腫瘤化學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，得到了國家自然科學(xué)基金委員會、中國博士后特別資助項(xiàng)目以及深圳市科技創(chuàng)新委員會的資助。(文字：陳杰安/袁鵬飛）
全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201803556
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com