劉萬里研究組在《Cell Reports》發(fā)表論文，報道B細胞受體跨膜信號轉導和B淋巴細胞免疫活化的新進展
2017年11月28日，清華大學生命科學學院劉萬里研究組在《Cell Reports》期刊在線發(fā)表了題為《PIP2和PIP3平衡以及Dock2的招募和活化調控B細胞抗原受體微簇體成熟》（Growth of B cell receptor microclusters is regulated by PIP2?and PIP3?equilibrium and Dock2 recruitment and activation）的研究論文，報道介導B細胞受體微簇體成熟的精細分子機制，揭示B細胞受體跨膜信號轉導和B淋巴細胞活化新機制，為相關免疫疾病的研究提供新的理論依據(jù)。
B淋巴細胞作為抗體免疫應答過程中的重要參與者，維系著人類的健康。B細胞的免疫活化是啟動體液免疫的關鍵步驟。B淋巴細胞的免疫活化進程在其質膜表面的B細胞受體（BCR）識別外來病原體抗原后快速啟動，具有瞬時性和高度動態(tài)性特點，一直是免疫學領域的研究熱點和難點。BCR識別抗原后寡聚化形成信號轉導微簇體，聚集在抗原刺激極性界面，形成免疫突觸，構成免疫活化連續(xù)性觸發(fā)平臺，負責跨膜信號轉導以及抗原攝取。基于抗原刺激引起的B細胞受體微簇體的生長是B細胞活化的核心分子事件，但是這一過程中的分子機制目前研究尚未完善。本研究利用基因修飾細胞系、小鼠原代B細胞、人外周血B細胞和自身免疫疾病相關細胞等實驗材料結合分子免疫學、細胞生物學、生物化學以及高精度活細胞成像等實驗方法，揭示了抗原刺激后B細胞內部信號分子PTEN，Dock2，PIP2以及PIP3調控B細胞BCR微簇體成熟的精細分子機制。
該論文發(fā)現(xiàn)PI3K調控的PIP3的產(chǎn)生調控BCR微簇體的生長，同時PTEN的精準膜定位及其脂質磷酸酶活性介導PTEN對這一過程進行負向調節(jié)。更進一步的機制研究表明，依賴于PIP3的招募作用而聚集并且活化的鳥苷酸交換因子Dock2能夠通過調控F-actin細胞骨架的排布影響B(tài)CR微簇體的生長，進而影響B(tài)細胞活化。缺失Dock2的B細胞免疫突觸形成嚴重受損，進一步揭示了Dock2通過調控B細胞骨架來調控B細胞免疫突觸形成。同時該研究發(fā)現(xiàn)B細胞特異性缺失PTEN的小鼠接受抗原免疫后抗體應答水平顯著增強。最后，在對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的樣品研究中，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，SLE患者的B細胞受到抗原刺激后會形成更大的BCR微簇體。研究發(fā)現(xiàn)這一表型受到SLE患者B細胞中下調表達的PTEN蛋白以及過度磷酸化的PI3K的調控。這些研究成果為B淋巴細胞的免疫識別、免疫活化和免疫調節(jié)研究提供了新的研究思路，幫助人們進一步理解自身免疫疾病，從而對探索相關疾病的致病機理、以及藥物疫苗研發(fā)等重要工作提供新的理論依據(jù)。
劉萬里研究員課題組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細胞單分子熒光成像技結合傳統(tǒng)的分子免疫學、生物化學和生物物理學研究手段，對B淋巴細胞的免疫活化及相關疾病的分子機制進行研究。繼該課題組于2015年在《Nature Communications》和《eLife》，2016年在《PNAS》和《Journal of Experimental Medicine》，2017年在《eLife》和《Science Immunology》, 以及在《The Journal of Immunology》(2013, 2014和2017年)發(fā)表一系列論文報道淋巴細胞免疫活化的細胞生物學研究后，這一新成果是他們對該領域的新貢獻。劉萬里研究員為本文的通訊作者，清華大學生命科學學院博士生王靜為本文的第一作者。本研究涉及基因修飾小鼠脾臟B細胞和自身免疫疾病病人外周血B細胞等實驗材料，因此在研究過程中得到了北京大學人民醫(yī)院栗占國教授和孫曉麟副教授、北京協(xié)和醫(yī)院鄭文杰教授的大力支持。該研究由國家自然科學基金委、科技部、清華大學免疫學研究所和清華-北大生命科學聯(lián)合中心提供經(jīng)費支持。
論文鏈接：http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)31597-8
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