李子剛/尹豐課題組在新穎可逆穩(wěn)定多肽構(gòu)建方法學及其生物應用領(lǐng)域取得重要研究進展
多肽是由氨基酸的氨基與羧基形成的肽鍵連接的生物多聚物。自然界以及人工合成的氨基酸的豐富性，組合的多樣性大大提高了多肽的進化潛力和可塑性。自從多肽固相合成技術(shù)發(fā)明以來，其作為識別靶標的藥物分子及藥物遞送工具在藥物研發(fā)領(lǐng)域，通過自組裝技術(shù)在新型的材料學領(lǐng)域，已經(jīng)成為學術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的研究熱點。然而，線性肽穩(wěn)定性差，穿膜能力弱，在體內(nèi)降解，口服生物利用度低等問題限制了其進一步發(fā)展和應用。雖然近十年來不斷完善和發(fā)展的穩(wěn)定多肽技術(shù)，如二硫鍵，酰胺鍵，全碳氫側(cè)鏈等策略不同程度上解決了上述問題，但它們?nèi)杂泻铣衫щy，普適性低，生物應用受限等缺點。
李子剛教授課題組通過一系列的烷基化試劑化學選擇性的烷基化多肽上的甲硫氨酸，創(chuàng)造性地構(gòu)建了一類雙硫鹽修飾的可在胞內(nèi)被還原的新型穩(wěn)定多肽，即“硫鹽修飾的胞內(nèi)可逆還原策略”。與之前的穩(wěn)定多肽策略相比，該方法不需要使用金屬催化劑，合成簡單，序列容忍度高，可以合成不同環(huán)大小和多環(huán)穩(wěn)定多肽。同時，由此方法構(gòu)建的穩(wěn)定多肽，水溶性好，細胞膜毒性低，可顯著提高多肽的抗胰酶降解能力和血清穩(wěn)定性，側(cè)鏈添加的兩個正電荷為多肽提供了更好的細胞膜穿透能力。最后，側(cè)鏈的可修飾性和可還原性極大的提高了該類穩(wěn)定多肽分子的靶向空間，避免了側(cè)鏈對靶點結(jié)合可能造成的不利影響。為開發(fā)新一代針對胞內(nèi)蛋白-蛋白相互作用的靶向分子及多肽類藥物遞送工具提供了研究基礎(chǔ)。該研究成果于近日發(fā)表在國際著名期刊《Chemical Science》（IF:8.6）題為：“Reversible Stapling of Unprotected Peptides via Chemoselective Methionine Bis-alkylation/Dealkylation”。本方法的構(gòu)建由北京大學深圳研究生院2014級博士研究生史曉東同學完成。目前史曉東同學正在進行針對不同重要靶點的可逆多肽配體的研究，一系列相關(guān)重要工作正在審稿和準備階段。（鏈接：http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/sc/c7sc05109c#!divAbstract）
可逆穩(wěn)定多肽的構(gòu)建
核酸類藥物是臨床上用于治療病毒感染性疾病、腫瘤、艾滋病的一類重要的藥物。以RNAi效應為基礎(chǔ)的siRNA藥物由于易合成，可以時空可控地靶向任意蛋白等性質(zhì)，受到了廣泛的關(guān)注。但是由于RNA類藥物自身容易降解并且不易穿膜，因此迫切需要發(fā)展高效并且具有良好生物相容性的核酸運載體系。多肽作為一類生物體內(nèi)自身存在的生物分子，具有非常高的生物相容性，并且被證明可以作為有效的核酸運載體，在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應用已經(jīng)受到很高關(guān)注。但目前使用的多肽運載體系普遍長度較高（長于20個氨基酸），制備困難，費用昂貴。我們根據(jù)自主開發(fā)的“硫鹽修飾的胞內(nèi)可逆還原策略”，在篩選了一系列多肽后，最終得到了可以在siRNA的誘導下自發(fā)與siRNA共組裝形成穩(wěn)定均一的siRNA納米運載體，只需要九個氨基酸的多肽就可以實現(xiàn)在不同細胞系（HeLa, PA-1, Miapaca-2, A2780）中的有效，低毒的siRNA運載。這種多肽-核酸復合物不但具有很高的生物相容性，并且在裸鼠腫瘤模型中表現(xiàn)出了明顯的腫瘤抑制效果。該研究成果于近日發(fā)表在國際著名期刊《Material Horizons》（IF:10.7）題為：“siRNA-induced peptide co-assembly system as a peptide-based siRNA nanocarrier for cancer therapy”。 以上工作由北京大學深圳研究生院2015級博士研究生李文君同學完成。目前李文君同學正在進行該運載體系的進一步優(yōu)化以及應用拓展，在合作者的研究中已發(fā)現(xiàn)此類運載體系可有效的轉(zhuǎn)染間充質(zhì)干細胞（MSC）。（鏈接：http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2014/mh/c8mh00392k#!divAbstract）
RNA誘導的多肽核酸復合物納米球
以上工作由李子剛副教授和尹豐副研究員指導完成，博士研究生史曉東，李文君及課題組其他成員合作完成。該工作得到了國家自然科學基金，科技部，深圳市創(chuàng)新基金的支持。
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