新冠病毒抗體再突破 | 清華大學與深圳三院發(fā)布最新合作成果
北京時間2020年5月26日,《自然》雜志以“Accelerated Article Preview”方式在線發(fā)表了題為《人類新冠病毒自然感染誘導(dǎo)的中和抗體》（Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection）的研究論文。報道了清華大學結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心張林琦、王新泉課題組以及國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心（深圳市第三人民醫(yī)院/南方科技大學第二附屬醫(yī)院）張政課題組的最新合作研究成果，該研究分離得到的高活性中和抗體，為研發(fā)抗新冠病毒抗體藥物打下了堅實的基礎(chǔ)。
B淋巴細胞是體內(nèi)產(chǎn)生和分泌抗體的專職細胞，在抗擊感染、腫瘤和自身免疫疾病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。從數(shù)量上看，抗體可以構(gòu)成血漿總蛋白量的20%左右，并隨著血液的流動在全身持續(xù)不斷的巡視外來入侵的病原體，并對其實施強大的抑制和清除作用。在人體接種疫苗后所誘導(dǎo)產(chǎn)生的保護性免疫反應(yīng)中，B細胞所產(chǎn)生的針對病原體的抗體，特別是具有中和能力的抗體起著關(guān)鍵性的作用。自2019年底新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，三個團隊便合作展開了針對新冠病毒的單克隆抗體的合作研究。新冠病毒進入細胞依賴于病毒刺突糖蛋白的受體結(jié)合區(qū)(receptor-binding domain，RBD)與受體ACE2的特異性結(jié)合。張林琦和張政團隊合作，從8例SARS-CoV-2感染者的單個B淋巴細胞中分離并鑒定出了206個特異性靶向RBD的單克隆抗體，發(fā)現(xiàn)這206個單克隆抗體的中和活性與其競爭ACE2結(jié)合RBD的能力密切相關(guān)，并就一系列高活性中和抗體（P2C-1F11，P2B-2F6、P2C-1A3等）的假病毒和活病毒中和能力進行了深入研究。王新泉團隊解析了RBD與抗體P2B-2F6的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，顯示抗體結(jié)合產(chǎn)生的空間位阻可以抑制病毒RBD與ACE2的結(jié)合，從而阻斷病毒的進入。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向RBD的中和抗體是針對新冠病毒特異性的抑制劑，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
值得一提的是，三個團隊均是合作多年的“老搭檔”。張林琦教授與王新泉教授兩個實驗室合作已近10年，積累了諸多病毒相關(guān)領(lǐng)域的研究經(jīng)驗。 此外，與清華大學結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心向燁教授課題組的合作，在SARS和MERS的研究過程中取得了十分有意義的研究成果，這些經(jīng)驗對于團隊開展新冠病毒研究提供了堅實有力的支持。此外，張林琦教授團隊與深圳市第三人民醫(yī)院張政教授團隊，針對多個困擾人民健康的病毒性疾病，開展系統(tǒng)和深入的研究。如：發(fā)現(xiàn)B淋巴細胞和T淋巴細胞的相互協(xié)調(diào)對保護機體發(fā)揮著重要的作用。特別是在B淋巴細胞研究方面，利用領(lǐng)域內(nèi)最先進的理念和知識，開發(fā)和優(yōu)化的多個抗體研究平臺技術(shù)，在較短的時間內(nèi)，從微量的血液中，篩選、分離和獲得大量高效抗病毒抗體和編碼基因，為此次抗新冠病毒抗體的研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。
三個團隊術(shù)業(yè)專攻，強強聯(lián)合，自1月25日正式攜手合作至今，在短時間內(nèi)取得了一系列階段性突破。前期，王新泉教授團隊與張林琦教授團隊合作解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白RBD與受體ACE2復(fù)合物的三維空間結(jié)構(gòu)。準確定位出病毒和受體ACE2的相互作用位點，闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導(dǎo)細胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機制。此次新冠病毒高效中和抗體的研究是三個團隊緊密合作的又一重要成果，為治療性抗體藥物開發(fā)奠定了堅實的基礎(chǔ)。目前，高活性中和抗體的生產(chǎn)和臨床研究工作正在全力推進中，力爭盡快實施動物體內(nèi)的安全性和保護性評估，開展人體臨床試驗和推向臨床應(yīng)用，造福于廣大新冠肺炎感染者，為遏制疫情發(fā)展做出貢獻。
深圳市第三人民醫(yī)院鞠斌博士、清華大學醫(yī)學院張綺博士、清華大學生命學院葛紀彎博士為本文的共同第一作者。清華大學醫(yī)學院張林琦教授、深圳市第三人民醫(yī)院張政教授、清華大學生命學院王新泉教授為本文共同通訊作者。本研究得到了國家科技部、國家衛(wèi)健委、國家自然基金委、北京市科委及深圳市科技創(chuàng)新委員會應(yīng)急攻關(guān)專項的關(guān)鍵支持，并得到北京市結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心、北京市生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、蛋白質(zhì)科學教育部重點實驗室、國家重點研發(fā)計劃等的大力支持，上海同步輻射光源和國家蛋白質(zhì)科學研究（北京）設(shè)施清華大學基地為本研究提供了設(shè)備和技術(shù)支持。
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2380-z
單個B細胞分選，抗體克隆與抗體組庫分析
高效中和抗體P2B-2F6與新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)（SARS-CoV-2 RBD）復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)分析
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