生命學院姚駿研究組發(fā)表合作論文報道雙相情感障礙躁狂產生的機理研究
2020年11月23日，PNAS以Latest Article的形式在線發(fā)表了由生命學院姚駿聯(lián)合中國醫(yī)學科學院許琪和美國索爾克研究所(Salk Institute)弗雷德?蓋奇(Fred Gage)的課題組合作完成的題為”Syt7缺陷通過削弱GluN2B活性產生雙相躁狂樣行為異?！?Synaptotagmin-7 deficiency induces mania-like behavioral abnormalities through attenuating GluN2B activity)的研究論文，闡述了雙相情感障礙(bipolar disorder, BD)躁狂情緒產生的機理研究進展。
課題組首先對BD的臨床藥理學資料進行了梳理。5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑（SSRI）和GluN2B-NMDAR拮抗劑氯胺酮(ketamine)是兩類代表性抗抑郁藥物，然而它們具有截然不同的臨床表現(xiàn)。SSRI類藥對普通人沒有情緒提升作用，對重性抑郁癥患者有良好的療效，但對于雙相抑郁常常導致患者情緒由抑郁直接轉入躁狂。SSRI剎不住車的現(xiàn)象提示：躁狂和抑郁可能不是通過單一通路的自身上下調節(jié)來實現(xiàn)的，而是分由不同體系主導，這些體系相互間攻守失衡導致或躁狂或抑郁；SSRI難以調和這種攻守平衡，從而導致情緒矯枉過正。進一步，ketamine類藥物作為一類毒品，對普通人具有強烈的情緒亢奮作用，但是對雙相抑郁卻療效溫和，幾乎不會產生矯枉過正的副作用。課題組據此推測，ketamine的靶點在BD病人體內存在較大程度的缺陷或失活，其直接后果是產生抗抑郁效應，推動躁狂的發(fā)生；在由抑郁體系主導的抑郁期，病人服用ketamine只能阻斷殘留靶點的活性，產生有限的抗抑郁反應，從而起到較好中和雙相抑郁的作用。在這一推論下，姚駿課題組提出假說：ketamine的靶點GluN2B-NMDARs可能在病人體內存在較大程度失活，產生的抗抑郁效應可能是躁狂產生的主要原因之一。
課題組在前期工作中，發(fā)現(xiàn)Syt7所屬的分子通路的缺陷很可能是BD發(fā)病和遺傳的關鍵因素，Syt7敲除(KO)小鼠表現(xiàn)出躁狂抑郁交替的行為表型。在本研究中，課題組針對超過1400位BD患者和1200位健康對照進行測序研究，從病人中鑒定出多個Syt7基因突變，但是在健康對照中該基因無突變，證實了Syt7是BD的易感基因。進一步，在Syt7 KO小鼠中使用與ketamine具有相同機理的藥物Ro25-6981進行治療，發(fā)現(xiàn)Ro25-6981對野生型(WT)小鼠具有強烈的抗抑郁作用，但是對Syt7 KO鼠作用較為溫和。這一結果直接證實了課題組在躁狂發(fā)生機理上的推測。
進一步，課題組以Syt7 KO小鼠神經元和BD病人iPSC分化神經元為模型，詳細解析了Syt7與GluN2B-NMDAR之間的關系。課題組結合超高分辨率顯微成像技術STORM和SIM、以及神經電生理技術，發(fā)現(xiàn)Syt7和GluN2B都位于突觸的邊緣活性區(qū)域（圖一A），Syt7作為突觸前的鈣感受器所觸發(fā)的神經遞質釋放能夠特異、高效地激活突觸后的位置相對的GluN2B-NMDARs；當Syt7缺失或發(fā)生功能障礙時，這一邊緣區(qū)域的遞質釋放遭受阻礙，連帶導致突觸后GluN2B產生失活，從而發(fā)生抗抑郁效應，促使躁狂情緒發(fā)生（圖一B）。本研究闡明了雙相躁狂發(fā)生的機理，揭示了ketamine類藥物對雙相抑郁具有理想療效的原因，論證了針對NMDAR進行藥物研發(fā)可能是治療雙相障礙的較佳途徑。
清華大學生命學院姚駿研究員和中國醫(yī)學科學院許琪研究員、美國索爾克研究所(Salk Institute)的弗雷德?蓋奇(Fred Gage)教授為本文共同通訊作者。生命學院博士后王秋文、博士生盧思瑤和劉要南為本文共同第一作者。軍事醫(yī)學科學院沈偉博士、中國醫(yī)學科學院韋暉博士、清華大學生命學院代安邦博士、首都醫(yī)科大學北京朝陽醫(yī)院黃軒博士、姚駿課題組博士生陳運、付崇雷、王穎菡、以及博士后陳艷芬等為本項研究工作做出了重要貢獻。本研究獲得了膜生物學國家重點實驗室、科技部重點研發(fā)專項、國家自然科學基金和清華-北大生命科學聯(lián)合中心的經費支持。
圖一. Syt7缺陷導致雙相躁狂的發(fā)生機理
原文鏈接: https://doi.org/10.1073/pnas.2016416117
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