潘俊敏課題組報道IFT蛋白復合物與馬達蛋白互作的機制
纖毛是一種突出于細胞表面的細胞器，主要由纖毛膜及其包裹的細胞微管所組成。其非常保守， 在從單細胞生物到人類中都廣泛存在。纖毛可分為運動纖毛和不動纖毛。運動纖毛通過擺動來調(diào)控細胞的運動，比如纖毛蟲的運動。不動纖毛主要參與信號傳導，通過纖毛膜上的離子通道或受體感知外界的信號，如物理信號（如液流產(chǎn)生的機械力），化學信號（如氣味分子）和生物信號（如多肽Hedgehog）等，從而調(diào)控動物的生理穩(wěn)態(tài)和發(fā)育。纖毛結(jié)構(gòu)或功能的缺陷常導致多種疾病或發(fā)育異常，統(tǒng)稱為纖毛?。–iliopathies），比如視網(wǎng)膜退化癥，骨骼發(fā)育異常（如多指/趾癥），肥胖，智障，不動纖毛綜合征（主要表現(xiàn)為肺部頻繁感染，間或內(nèi)臟翻轉(zhuǎn)，男性表現(xiàn)不育）等。目前新冠病毒所導致的失嗅，很可能是和嗅覺纖毛的功能受損相關(guān)，因為嗅覺神經(jīng)樹突上的纖毛是嗅覺的感受器。
真核生物的鞭毛不同于細菌的鞭毛，其具有和纖毛類似的結(jié)構(gòu)和組裝機制，為了研究的便利，真核生物的鞭毛也常稱為纖毛。衣藻是一種單細胞綠藻，具有兩根鞭毛，是纖毛研究的常用模式生物。纖毛突出于胞外，而蛋白質(zhì)合成在胞質(zhì)，那么在纖毛組裝時，參與纖毛組裝的蛋白是如何運輸?shù)?？上世紀90年代，Rosenbaum等首先在衣藻的鞭毛中發(fā)現(xiàn)一種雙向的蛋白質(zhì)運輸系統(tǒng)，稱為“鞭毛內(nèi)運輸”（Intraflagellar Transport, IFT）。該系統(tǒng)非常保守，參與了包括人類在內(nèi)的幾乎所有生物的纖毛組裝。IFT的機制包括向纖毛頂端運輸（正向運輸）的驅(qū)動蛋白kinesin-II，向纖毛基部運輸（反向運輸）的動力蛋白IFT dynein以及和馬達蛋白相結(jié)合的IFT蛋白復合物 （見圖例）。IFT蛋白復合物作為載體裝運纖毛組分包括信號分子，其可分離為兩個復合物IFT-A和IFT-B。在正向運輸中，馬達蛋白和IFT蛋白復合物是如何互作的，機制尚不明確。
2020年12月28日，清華大學生科院潘俊敏課題組在EMBO J雜志上發(fā)表文章: IFT54與馬達蛋白kinesin-II 和IFT dynein直接互作調(diào)控正向的“鞭毛內(nèi)運輸” （IFT54 directly interacts with kinesin-II and IFT dynein to regulate anterograde intraflagellar transport）， 揭示了在正向IFT中，IFT蛋白復合物如何同馬達蛋白互作，從而保證IFT機制的正常運行。
IFT54是IFT-B的一個組分，其具有N端的CH domain和C端的coiled-coil domain, 研究者發(fā)現(xiàn)，衣藻IFT54在這兩個結(jié)構(gòu)域之間存在三段保守序列，其中261-275氨基酸片段的缺失抑制IFT dynein進入纖毛，導致反向運輸缺陷，引起IFT蛋白復合物在纖毛頂端積累；而342-356氨基酸片斷的缺失，則抑制IFT的正向運輸，導致IFT蛋白復合物在纖毛基部的積累，同時顯著影響纖毛的組裝（見圖例）。那么IFT54的缺失突變所產(chǎn)生的性狀是由于突變直接影響了其與馬達蛋白的互作，還是影響了IFT-B復合物的構(gòu)象而間接起作用的呢？他們證明了IFT54和kinesin-II 以及IFT dynein的組分D1bLIC直接互作，并且這種互作關(guān)系在人類細胞中是保守的。在后續(xù)的工作，需要分析IFT54的結(jié)構(gòu)，闡釋其通過何種構(gòu)像確保其同時和兩個馬達互作。本項工作的第一作者為朱欣博士和王介玲同學，通訊作者為潘俊敏教授；李淑芬博士和美國佐治亞大學的Karl Lechtreck教授也參與了研究工作。本研究得到了科技部，國家基金委，清華-北大生命中心、青島國家海洋實驗室以及美國NIH的贊助。
圖例：IFT54同驅(qū)動蛋白kinesin-II 和IFT dynein直接互作。Kinesin-II 負責IFT的正向運輸，即纖毛基部到頂端的運輸；IFT dynein參與IFT的反向運輸，即纖毛頂端到基部的運輸。在IFT的正向運輸過程中，IFT54與馬達蛋白kinesin-II和IFT dynein同時互作，確保IFT的正常進行。缺失IFT54 261-275片段，IFT dynein 不能同IFT復合物結(jié)合，導致IFT dynein不能進入纖毛，反向運輸受阻，最終導致IFT蛋白復合物在纖毛頂端積累；而缺失IFT54 342-356片段干預kinesin-II的運動，進而抑制IFT的正向運輸，導致IFT蛋白復合物在纖毛基部積累，纖毛不能正常組裝，形成極短的纖毛。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020105781
版權(quán)與免責聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負責。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com