清華大學(xué)王新泉與張林琦課題組深度解析人體中和抗體抑制新冠病毒的分子機(jī)制
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）于2020年初在中國(guó)武漢被發(fā)現(xiàn)，到目前為止，已在全球引起超過8600萬人感染，導(dǎo)致超過189萬的死亡病例（https://covid19.who.int/）。中和抗體和疫苗是治療和預(yù)防新冠肺炎的有效手段。目前，已經(jīng)有多株抗SARS-CoV-2的中和抗體被報(bào)道。中和抗體可以識(shí)別病毒表面刺突糖蛋白（spike）上的受體結(jié)構(gòu)域(RBD)、N端結(jié)構(gòu)域(NTD)或者S2結(jié)構(gòu)域。最近，該研究團(tuán)隊(duì)從8位SARS-CoV-2感染者體內(nèi)分離并鑒定了206株特異性靶向RBD的單克隆抗體。其中，P2C-1F11、P2C-1A3和P2B-2F6三株抗體對(duì)SARS-CoV-2的中和活性都很強(qiáng)但存在差異。但是，中和活性差異的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)仍然不清楚。
2021年1月11日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院和萬科公共衛(wèi)生與健康學(xué)院張林琦教授、生命科學(xué)學(xué)院與北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心王新泉教授以及國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（深圳市第三人民醫(yī)院/南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院）張政教授合作，在《自然通訊》（Nature Communications）雜志發(fā)表題為《抗體通過模擬ACE2受體中和SARS-CoV-2》（Antibody neutralization of SARS-CoV-2 through ACE2 receptor mimicry）的研究論文。這是三個(gè)研究團(tuán)隊(duì)繼2020年5月發(fā)表《自然》（Nature）論文《人類新冠病毒自然感染誘導(dǎo)的中和抗體》（Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection）之后，對(duì)中和抗體的中和機(jī)制進(jìn)行的深入研究。本項(xiàng)工作從原子水平深度揭示了中和抗體抑制新冠病毒的分子機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為抗體藥物和疫苗的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。目前，該研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)的高活性中和抗體已經(jīng)進(jìn)入人體臨床2/3期試驗(yàn)，展示出良好的安全性和耐受性，正在評(píng)估其治療效果和推向臨床應(yīng)用，造福于廣大新冠肺炎患者，為遏制疫情發(fā)展貢獻(xiàn)一份綿薄之力。
三株中和抗體與RBD復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與表位
研究團(tuán)隊(duì)分別解析了三株抗體和RBD的復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，對(duì)三個(gè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的比對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，中和最強(qiáng)的抗體P2C-1F11與RBD的結(jié)合角度與ACE2與RBD的結(jié)合角度最相似；P2C-1F11與RBD的結(jié)合界面的面積最大，并且結(jié)合力最強(qiáng)；進(jìn)一步結(jié)合細(xì)胞水平的結(jié)合實(shí)驗(yàn)以及假病毒中和實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)P2C-1F11與ACE2共享最多的相互作用氨基酸。同時(shí)實(shí)驗(yàn)表明，在這三株抗體中， P2C-1F11抗體具有誘導(dǎo)S1從spike蛋白上脫落的能力，從而導(dǎo)致病毒未到達(dá)靶細(xì)胞之前便失去感染活性。這些差異共同作用成就了P2C-1F11抗體的強(qiáng)中和活性。此外，動(dòng)物保護(hù)實(shí)驗(yàn)表明，P2C-1F11能對(duì)SARS-CoV-2攻擊的人源ACE2小鼠起到強(qiáng)力的保護(hù)作用。
清華大學(xué)生命學(xué)院葛紀(jì)彎博士、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院王若珂博士、深圳市第三人民醫(yī)院鞠斌博士以及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張綺博士為本文的共同第一作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院和萬科公共衛(wèi)生與健康學(xué)院張林琦教授、清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉教授以及深圳市第三人民醫(yī)院張政教授為本文共同通訊作者。本研究得到了國(guó)家科技部、國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家自然基金委、北京市科委及深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)應(yīng)急攻關(guān)專項(xiàng)的關(guān)鍵支持，并得到北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、北京市生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、蛋白質(zhì)科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華大學(xué)“春風(fēng)基金”和騰訊基金會(huì)等的大力支持，上海同步輻射光源和國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（北京）設(shè)施清華大學(xué)基地為本研究提供了設(shè)備和技術(shù)支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-20501-9
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