鐘毅課題組發(fā)現(xiàn)果蠅節(jié)律神經(jīng)元門(mén)控記憶消退的機(jī)制
在經(jīng)典條件反射中，一個(gè)中性刺激與具有獎(jiǎng)賞或懲罰作用的非條件刺激進(jìn)行偶聯(lián)，就能成為可以單獨(dú)引發(fā)獎(jiǎng)賞或懲罰反應(yīng)的條件刺激，形成“條件刺激預(yù)示著非條件刺激會(huì)發(fā)生”的記憶。記憶形成后，若反復(fù)發(fā)生條件刺激單獨(dú)出現(xiàn)而不伴隨非條件刺激的情況，那么條件刺激對(duì)非條件刺激的預(yù)示作用就會(huì)被重新評(píng)估，甚至形成“條件刺激預(yù)示著非條件刺激不會(huì)發(fā)生”的消退型記憶（extinction memory），于是記憶消退（memory extinction）就發(fā)生了。消退型記憶會(huì)影響條件刺激對(duì)非條件刺激的預(yù)測(cè)強(qiáng)度，對(duì)動(dòng)物依據(jù)環(huán)境變化采取適應(yīng)性行為具有重要作用，也被應(yīng)用于“暴露療法”來(lái)治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙及毒品成癮等疾病。消退型記憶具有兩個(gè)顯著特征：第一，需要多次訓(xùn)練以形成；第二，維持時(shí)間比原本記憶短，使得原本記憶在被抑制一段時(shí)間后發(fā)生自發(fā)性恢復(fù)（spontaneous recovery）。這樣的特性使得以記憶消退為基礎(chǔ)的暴露療法成本高昂，還無(wú)法保證長(zhǎng)期有效。因此，理解“多次訓(xùn)練卻只能形成短期維持的記憶消退”背后的機(jī)制，對(duì)提高暴露療法的治療效果有重大意義。
饑餓的果蠅可以通過(guò)偶聯(lián)氣味及蔗糖來(lái)形成嗅覺(jué)獎(jiǎng)賞性記憶，并且單次偶聯(lián)即可形成能夠維持24小時(shí)以上的長(zhǎng)時(shí)程記憶。然而要形成針對(duì)24小時(shí)獎(jiǎng)賞性記憶的消退型記憶，卻需要多次給予果蠅單獨(dú)的條件刺激，而且形成的消退型記憶也維持不到24小時(shí)，之后獎(jiǎng)賞型記憶就會(huì)自發(fā)恢復(fù)。這樣的發(fā)現(xiàn)使得利用果蠅的獎(jiǎng)賞性長(zhǎng)時(shí)程記憶來(lái)研究消退型記憶的形成以及維持的機(jī)制成為可能，加之消退型記憶的形成能力被發(fā)現(xiàn)有晝夜波動(dòng)，所以可以利用果蠅相對(duì)明晰的節(jié)律神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及豐富的遺傳工具，通過(guò)短暫操控節(jié)律神經(jīng)元的活性來(lái)研究其對(duì)記憶消退的影響。
果蠅的節(jié)律神經(jīng)元可以依據(jù)位置和胞體形態(tài)分為包括DN1神經(jīng)元在內(nèi)的若干亞群，本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這其中存在少量表達(dá)Cryptochrome的DN1神經(jīng)元，發(fā)揮著門(mén)控消退型記憶形成的作用。研究者們發(fā)現(xiàn)，多次消退訓(xùn)練形成的消退型記憶依賴(lài)于DN1節(jié)律神經(jīng)元的活性升高，因?yàn)槿绻种七@種升高，那么即使訓(xùn)練多次，也無(wú)法觀測(cè)到記憶消退的現(xiàn)象。與此同時(shí)，原本無(wú)法穩(wěn)定形成消退型記憶的單次消退訓(xùn)練，如果伴隨上果蠅DN1節(jié)律神經(jīng)元的短暫激活，就能夠穩(wěn)定地形成足以維持3小時(shí)以上的消退型記憶，并在24小時(shí)以后消失殆盡，與多次消退訓(xùn)練的結(jié)果相似（圖1）。研究者接下來(lái)通過(guò)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)和探索DN1節(jié)律神經(jīng)元對(duì)記憶消退的門(mén)控作用：第一，功能鈣成像數(shù)據(jù)顯示出果蠅的每個(gè)半腦中有1～3個(gè)DN1節(jié)律神經(jīng)元在特異性響應(yīng)多次消退訓(xùn)練；第二，記憶消退所必須的DN1神經(jīng)元的下游之一，SIFamide神經(jīng)元，也是記憶消退所必須的。
圖1. 伴隨DN1節(jié)律神經(jīng)元激活的單次記憶消退訓(xùn)練形成了消退型記憶，不伴隨DN1激活的則不能穩(wěn)定形成消退型記憶。
這些結(jié)果共同揭示出果蠅節(jié)律神經(jīng)元參與調(diào)控記憶消退的門(mén)控機(jī)制：多次記憶消退訓(xùn)練首先穩(wěn)定地激活了DN1神經(jīng)元，這樣的激活進(jìn)一步使得單次消退訓(xùn)練能夠穩(wěn)定地引起消退型記憶的形成；反之如果DN1神經(jīng)元的活性被限制在低水平，那么即使多次消退訓(xùn)練，也無(wú)法形成消退型記憶（圖2）。這個(gè)機(jī)制認(rèn)為在消退型記憶的形成過(guò)程中，條件刺激與“非條件刺激不會(huì)出現(xiàn)”只發(fā)生了一次偶聯(lián)，而果蠅的單次訓(xùn)練在很多情況下只能形成短時(shí)程記憶，因此這個(gè)機(jī)制在一定程度上解釋了為何多次消退訓(xùn)練無(wú)法形成長(zhǎng)期維持的消退型記憶。
圖2. 條件刺激與“非條件刺激不會(huì)發(fā)生”的單次偶聯(lián)，加上多次訓(xùn)練激活或人為激活節(jié)律神經(jīng)元，就形成了記憶消退
此研究工作于2021年2月5日在線(xiàn)發(fā)表于《當(dāng)代生物學(xué)》（Current Biology）雜志。清華大學(xué)生命學(xué)院鐘毅教授為本文通訊作者，鐘毅課題組博士生張?jiān)拼ê椭茔y中為本文的共同第一作者。鐘毅課題組博士生張煦晨和王玲玲為本項(xiàng)研究做出了重要貢獻(xiàn)。本研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)基金以及清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(21)00041-5
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁(yè)的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開(kāi)發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com