生命學(xué)院時(shí)松海團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)大腦新皮層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生程序
神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是哺乳動(dòng)物大腦新皮層基本細(xì)胞組成，幾乎都由放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（Radial glial progenitors，RGPs）分裂產(chǎn)生。因此，研究大腦新皮層神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生對(duì)于理解的哺乳動(dòng)物大腦新皮層如何組裝和運(yùn)行的尤其重要。時(shí)松海團(tuán)隊(duì)之前的研究在單細(xì)胞水平系統(tǒng)定量地揭示了RGPs的規(guī)律分裂行為和神經(jīng)元發(fā)生細(xì)胞程序（Gao et al., Cell 2014）；然而，目前對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)生機(jī)制還知之甚少。
在本文中，通過(guò)對(duì)小鼠大腦新皮層RGPs進(jìn)行系統(tǒng)性的雙熒光標(biāo)記的嵌合分析（Mosaic analysis with double markers, MADM），在單細(xì)胞水平確定了RGPs進(jìn)行神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)生的細(xì)胞程序。在發(fā)育過(guò)程中，RGPs逐漸完成從神經(jīng)元發(fā)生到神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的轉(zhuǎn)換，在胚胎期第16天（E16）達(dá)到峰值，E17基本完成轉(zhuǎn)換，約16%左右的RGPs可產(chǎn)生神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。有意思的是，單個(gè)RGP按照特定比例進(jìn)行神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生：少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生：星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生約為 60%:15%:25%，最終形成三種特定譜系的膠質(zhì)細(xì)胞克隆。另外，單個(gè)RGP通過(guò)相對(duì)隨機(jī)過(guò)程產(chǎn)生命運(yùn)受限的神經(jīng)膠質(zhì)中間前體細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生數(shù)量相對(duì)確定的同一亞型或分化狀態(tài)的星形膠質(zhì)或少突膠質(zhì)細(xì)胞，并形成局部克隆簇。另外，星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生和少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生是相互獨(dú)立的。以上研究系統(tǒng)定量地闡明了新皮層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的基本細(xì)胞機(jī)制。
為了進(jìn)一步研究神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的分子調(diào)控機(jī)制，本文利用MADM系統(tǒng)的特性研究了腫瘤抑制蛋白Neurofibromin 1（NF1）在單細(xì)胞水平上對(duì)RGP行為、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的調(diào)控。雖然神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都起源于RGPs，但在RGPs中去除NF1顯著增加神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，不影響神經(jīng)元的產(chǎn)生。更有意思的是，雖然NF1缺失顯著增加了星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，但對(duì)這兩類細(xì)胞的影響程度和細(xì)胞調(diào)控機(jī)制是不同的。NF1的缺失導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞增加約2倍，但少突膠質(zhì)細(xì)胞增加超過(guò)15倍。進(jìn)一步研究表明，NF1的缺失導(dǎo)致單個(gè)RGP產(chǎn)生的星形膠質(zhì)中間前體細(xì)胞數(shù)量增加，但不影響單個(gè)星形膠質(zhì)中間前體細(xì)胞的產(chǎn)出；相比之下，NF1的缺失不僅顯著性增加了少突膠質(zhì)中間前體細(xì)胞的數(shù)量，也大大促進(jìn)了單個(gè)少突膠質(zhì)中間前體細(xì)胞的產(chǎn)出，可導(dǎo)致巨型少突膠質(zhì)細(xì)胞克隆的形成。這些研究不僅闡明了RGPs在神經(jīng)元和不同神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生中的不同行為和調(diào)控機(jī)制，也提示少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系發(fā)生可能與腦腫瘤起源密切相關(guān)。
該研究工作2021年3月16日在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）以長(zhǎng)文形式發(fā)表了題為“大腦新皮層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的特異性前體細(xì)胞行為及其與腫瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián)”（ Distinct progenitor behavior underlying neocortical gliogenesis related to tumorigenesis）的研究論文，闡明了大腦新皮層中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的程序，并提示神經(jīng)膠質(zhì)前體細(xì)胞的行為異常與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生相關(guān)。
清華大學(xué)生命學(xué)院時(shí)松海教授與劍橋大學(xué)戈登研究所Benjamin D. Simons教授為本文的共同通訊作者，清華大學(xué)生命學(xué)院博士后沈忠福和博士生林陽(yáng)為本文共同第一作者。時(shí)松海實(shí)驗(yàn)室博士生楊嘉俊和Benjamin Simons實(shí)驗(yàn)室David J?rg博士負(fù)責(zé)本文中數(shù)據(jù)定量分析。清華大學(xué)博士生彭榆瑋、技術(shù)員張秀麗、本科生徐一帆（現(xiàn)為華盛頓大學(xué)博士生）、助理研究員馬健博士以及康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院Luisirene Hernandez博士同樣做出重要貢獻(xiàn)。該研究獲得了北京市卓越青年科學(xué)家項(xiàng)目、北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京腦科學(xué)與類腦研究中心計(jì)劃、清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所和清華大學(xué)水木學(xué)者項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。該研究得到了清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心的大力協(xié)助和支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00167-4
參考文獻(xiàn)：Gao, P., Postiglione, M. P., Krieger, T. G., et al. Deterministic progenitor behavior and unitary production of neurons in the neocortex. Cell, 2014, 159(4): 775-788.
（左）MADM標(biāo)記的大腦新皮層進(jìn)行神經(jīng)發(fā)生到神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)變的單個(gè)RGP克?。ňG色/EGFP為神經(jīng)元，紅色/tdTomato為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；第1-6層中為離散的星形膠質(zhì)細(xì)胞局部克隆簇，白質(zhì)（white matter, WM） 中為少突膠質(zhì)細(xì)胞局部克隆簇，紫色為OLIG2免疫熒光標(biāo)記。）（右）大腦新皮層RGP進(jìn)行神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)生細(xì)胞程序。I-APC，中間星狀膠質(zhì)前體細(xì)胞；I-OPC，中間少突膠質(zhì)前體細(xì)胞。
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