李子剛課題組在β-發(fā)夾構(gòu)象穩(wěn)定多肽干預(yù)蛋白作用領(lǐng)域取得新進(jìn)展
李子剛課題組近日在國(guó)際著名藥物化學(xué)領(lǐng)域期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上在線發(fā)表了題為“Stabilized β-hairpin peptide inhibits insulin degrading enzyme”的論文。該工作篩選得到了一條人工修飾的具有β-發(fā)夾構(gòu)象的多肽，并通過(guò)體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該多肽對(duì)胰島素降解酶的抑制作用。
胰島素降解酶（Insulin degrading enzyme，IDE）是與血糖水平息息相關(guān)的一種蛋白酶，它能高效識(shí)別并降解胰島素，是體內(nèi)酶解胰島素的最重要的酶，因此胰島素降解酶是一個(gè)潛在的糖尿病治療的新靶點(diǎn)。分析IDE同胰島素或β-淀粉樣蛋白的結(jié)合位點(diǎn)可知，其結(jié)合位置均表現(xiàn)為β-折疊構(gòu)象。
本研究通過(guò)應(yīng)用課題組自主發(fā)展的酰胺鍵關(guān)環(huán)的多肽穩(wěn)定方法，模擬結(jié)合口袋的β-折疊的二級(jí)構(gòu)象，從而設(shè)計(jì)出針對(duì)胰島素降解酶的多肽類抑制劑。本論文首先通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)篩選得到了有β-發(fā)夾構(gòu)象的多肽，評(píng)估了該多肽體外、細(xì)胞水平上抑制胰島素降解酶活性的能力，最后建立了肥胖老鼠模型，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該多肽的有效性。結(jié)果顯示，多肽B35在一定程度上能夠恢復(fù)高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖小鼠的葡萄糖耐糖量。以胰島素降解酶為靶點(diǎn)的相關(guān)抑制劑在糖尿病的治療中有良好的應(yīng)用前景。
本研究由楊丹博士、博士研究生覃偉容（共同第一作者）及課題組其他成員合作完成。同時(shí)，深圳大學(xué)劉立忠副教授和中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院任培根研究員作為合作者在本研究骨骼肌細(xì)胞對(duì)胰島素響應(yīng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面給予了重要的幫助。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，深圳市創(chuàng)新基金以及深圳市孔雀計(jì)劃項(xiàng)目的資助。（文字/楊丹 覃偉容）
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00418
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