全軍民課題組與汪濤課題組在保羅樣蛋白激酶1自抑制調(diào)控的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)研究取得新進(jìn)展
時(shí)間：2021-04-08 12:15:03學(xué)院：化學(xué)生物與生物技術(shù)學(xué)院學(xué)校：北京大學(xué)
??? 2013年7月28日，北京大學(xué)深圳研究生院全軍民課題組與汪濤課題組在自然雜志子刊Nature structural & molecular biology發(fā)表題為“Structural basis for the inhibition of Polo-like kinase 1”的研究論文，揭示了抗腫瘤藥物靶標(biāo)保羅樣蛋白激酶1自抑制調(diào)控的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。全軍民課題組博士生許軍為研究論文的第一作者。?
??? 保羅樣蛋白激酶-1（Polo-like kinase 1，PLK1）在細(xì)胞的分裂及分化過程中起著非常關(guān)鍵的作用，在接近80%癌細(xì)胞當(dāng)中PLK-1都過表達(dá)，并與腫瘤的發(fā)生、生物學(xué)行為及預(yù)后相關(guān)，因此被認(rèn)為是重要的抗腫瘤藥物靶標(biāo)。PLK-1具有特異的結(jié)構(gòu)特征，除了N-端含有經(jīng)典的激酶催化域外，在它的C-端還有一個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)域(polo-box domain, PBD)。PBD能夠與激酶域結(jié)合并對PLK-1的活性起到負(fù)調(diào)控的作用。此外，PBD通過與其他蛋白中特殊的磷酸化絲氨酸/蘇氨酸序列結(jié)合來活化PLK-1并調(diào)節(jié)PLK-1在整個(gè)細(xì)胞內(nèi)的空間分布。該蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)至今已二十多年，但由于解析全長PLK-1或兩個(gè)結(jié)構(gòu)域復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)極具挑戰(zhàn)性，目前尚未有全長PLK-1或兩個(gè)結(jié)構(gòu)域復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)見諸報(bào)道，阻礙了人們在分子水平上理解PLK-1蛋白激酶的自抑制及活化等調(diào)控機(jī)制，全長PLK-1或兩個(gè)結(jié)構(gòu)域復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)解析也因此成為該領(lǐng)域的頂尖難題。?
??? 全軍民課題組與汪濤課題組協(xié)同合作，利用PLK-1的內(nèi)源性抑制蛋白Map205穩(wěn)定PLK-1的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域復(fù)合物，最終解析出PLK-1兩個(gè)結(jié)構(gòu)域以及內(nèi)源性抑制蛋白Map205三體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)。此復(fù)合物的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)給人們在分子水平上理解PLK-1蛋白激酶的自抑制及活化等調(diào)控機(jī)制提供了清晰的框架，也為基于PLK1復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了理想的平臺。此工作是該領(lǐng)域研究的一項(xiàng)里程碑式的突破。
???? 全軍民和汪濤為本論文的共同通訊作者，上海同步輻射光源為晶體衍射數(shù)據(jù)收集提供了及時(shí)有效的支持。論文詳細(xì)內(nèi)容見NSMB在線鏈接：http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/abs/nsmb.2623.html
??? 保羅樣蛋白激酶-1（Polo-like kinase 1，PLK1）在細(xì)胞的分裂及分化過程中起著非常關(guān)鍵的作用，在接近80%癌細(xì)胞當(dāng)中PLK-1都過表達(dá)，并與腫瘤的發(fā)生、生物學(xué)行為及預(yù)后相關(guān)，因此被認(rèn)為是重要的抗腫瘤藥物靶標(biāo)。PLK-1具有特異的結(jié)構(gòu)特征，除了N-端含有經(jīng)典的激酶催化域外，在它的C-端還有一個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)域(polo-box domain, PBD)。PBD能夠與激酶域結(jié)合并對PLK-1的活性起到負(fù)調(diào)控的作用。此外，PBD通過與其他蛋白中特殊的磷酸化絲氨酸/蘇氨酸序列結(jié)合來活化PLK-1并調(diào)節(jié)PLK-1在整個(gè)細(xì)胞內(nèi)的空間分布。該蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)至今已二十多年，但由于解析全長PLK-1或兩個(gè)結(jié)構(gòu)域復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)極具挑戰(zhàn)性，目前尚未有全長PLK-1或兩個(gè)結(jié)構(gòu)域復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)見諸報(bào)道，阻礙了人們在分子水平上理解PLK-1蛋白激酶的自抑制及活化等調(diào)控機(jī)制，全長PLK-1或兩個(gè)結(jié)構(gòu)域復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)解析也因此成為該領(lǐng)域的頂尖難題。?
??? 全軍民課題組與汪濤課題組協(xié)同合作，利用PLK-1的內(nèi)源性抑制蛋白Map205穩(wěn)定PLK-1的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域復(fù)合物，最終解析出PLK-1兩個(gè)結(jié)構(gòu)域以及內(nèi)源性抑制蛋白Map205三體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)。此復(fù)合物的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)給人們在分子水平上理解PLK-1蛋白激酶的自抑制及活化等調(diào)控機(jī)制提供了清晰的框架，也為基于PLK1復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了理想的平臺。此工作是該領(lǐng)域研究的一項(xiàng)里程碑式的突破。
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