尹玉新團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)蛋白磷酸酶PTENalpha在學(xué)習(xí)記憶中的重要作用
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? ? ? 2017年6月20日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹玉新教授實(shí)驗(yàn)室在《Cell》子刊《Cell Reports》雜志上在線發(fā)表了題為《PTENalpha modulates CaMKII signaling and controls contextual fear memory and spatial learning》的研究論文，首次報(bào)道了PTEN家族成員PTENalpha蛋白在學(xué)習(xí)記憶調(diào)控過(guò)程中的重要作用，為理解神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性以及探索神經(jīng)疾病的發(fā)病機(jī)理提供了重要線索。尹玉新研究組的2012級(jí)直博研究生汪盼及講師梅帆為該研究論文的共同第一作者。
PTEN作為強(qiáng)大的抑癌基因而聞名，其在神經(jīng)系統(tǒng)中也發(fā)揮著調(diào)控作用。PTEN基因缺失的小鼠表現(xiàn)出多種與神經(jīng)疾病相關(guān)的表型，包括自發(fā)性癲癇、自閉癥譜系障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)等。臨床研究顯示，攜帶PTEN基因突變的病人容易發(fā)生癲癇、自閉癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。尹玉新教授研究組一直以來(lái)以PTEN研究為中心，致力于鑒定PTEN家族新成員，并探索不同PTEN異構(gòu)體在腫瘤、代謝、神經(jīng)記憶等方面的作用，取得了一系列重要成果：他們相繼鑒定了PTEN家族的新成員PTENalpha（Liang et al. Cell Metabolism, 2014）和PTENbeta（Liang et al. Nature Communications, 2017）, 同時(shí)報(bào)道了PTEN在腫瘤研究中的突破性進(jìn)展（Wang et al. Cell Research, 2015; Feng et al. Cell Reports, 2015）。
PTENalpha蛋白是尹玉新團(tuán)隊(duì)在2014年鑒定的PTEN家族第一個(gè)亞型蛋白。通過(guò)進(jìn)一步探究，他們發(fā)現(xiàn)PTENalpha蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)組織中高表達(dá)，并參與多條神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)。本研究首次闡釋了PTENalpha蛋白在學(xué)習(xí)記憶中的特異性功能，揭示了PTENalpha與記憶分子CaMKII的酶學(xué)調(diào)節(jié)關(guān)系。如圖所示，PTENalpha通過(guò)去磷酸化CaMKII, 維持CaMKII活性，促進(jìn)其與NR2B的結(jié)合，參與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的誘導(dǎo)和產(chǎn)生，進(jìn)而調(diào)控學(xué)習(xí)記憶能力。
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圖1. 蛋白磷酸酶PTENalpha在學(xué)習(xí)記憶中的調(diào)控作用
? ? ?? 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， PTENalpha通過(guò)其特異性的氨基端結(jié)構(gòu)與CaMKII蛋白相互結(jié)合，從而去磷酸化CaMKII T305/306位點(diǎn)，活化CaMKII。在PTENalpha特異性缺失小鼠模型中，CaMKII信號(hào)通路被阻斷，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)受損，小鼠表現(xiàn)出明顯的恐懼記憶及空間學(xué)習(xí)能力缺陷。學(xué)習(xí)記憶缺陷是多種神經(jīng)疾病的主要病癥之一，因此，研究人員對(duì)80例癡呆病人和80例正常人的血液樣本進(jìn)行測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的CaMKII的突變位點(diǎn)，并且證明這些位點(diǎn)的突變會(huì)干擾PTENalpha-CaMKII-NR2B信號(hào)通路，因此推測(cè)這些癡呆病人的發(fā)病原因很可能與這一信號(hào)通路的紊亂相關(guān)。
綜上所述，該研究闡釋了PTENalpha在學(xué)習(xí)記憶中的重要作用，不僅加深了我們對(duì)PTEN家族成員特異性功能的認(rèn)識(shí)，也為探索神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理開(kāi)辟了新途徑。研究項(xiàng)目依托系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)大平臺(tái)，并得到科技部重大基礎(chǔ)研究計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金和北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。
相關(guān)鏈接：http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.05.088
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