周菁團(tuán)隊(duì)發(fā)表血流剪切力調(diào)控的血管內(nèi)皮細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞信號(hào)傳遞的機(jī)制研究成果
內(nèi)皮細(xì)胞SNARE蛋白VAMP3和SNAP23介導(dǎo)剪切力調(diào)控的microRNA分泌
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2017年7月17日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院周菁研究員團(tuán)隊(duì)與美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校錢煦教授團(tuán)隊(duì)合作在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）在線發(fā)表題為《VAMP3 and SNAP23 mediate the disturbed flow-induced endothelial microRNA secretion and smooth muscle hyperplasia》的研究論文，首次報(bào)道了內(nèi)皮細(xì)胞SNAREs蛋白在促動(dòng)脈粥樣硬化的血流剪切力所致血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和新生內(nèi)膜形成中的重要作用。周菁研究員團(tuán)隊(duì)的2014級(jí)博士研究生朱娟娟和2011級(jí)八年制博士研究生劉躍峰為該研究論文的共同第一作者。
臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示早期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊少發(fā)于動(dòng)脈的主干直部，而好發(fā)于血管的彎曲或分歧處，如主動(dòng)脈弓、頸動(dòng)脈和腎主動(dòng)脈的分歧處。因?yàn)檫@些彎曲、分岔、和開(kāi)口部位的血液流動(dòng)特別復(fù)雜，其所產(chǎn)生的擾流（disturbed flow）引起的振蕩型低剪力（oscillatory and low shear）是改變血管穩(wěn)態(tài)、誘導(dǎo)血管重構(gòu)、從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要因子。擾流持續(xù)作用于內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮下平滑肌細(xì)胞由高度分化的收縮表型向遷移、增殖的合成表型轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)出新生內(nèi)膜形成、血管管徑變窄，促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。血流剪切力并不直接作用于平滑肌細(xì)胞，它是如何通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)控平滑肌細(xì)胞功能的機(jī)制有待闡明。周菁研究員的前期研究發(fā)現(xiàn)：擾流剪切力促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌微小RNA（miRNA）與Ago2蛋白的復(fù)合物（miR-126-3p/Ago2），這些復(fù)合物可被平滑肌細(xì)胞攝取并導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞功能異常；而對(duì)血管具有保護(hù)作用的層流剪切力則能抑制內(nèi)皮細(xì)胞miR-126-3p/Ago2的分泌（Zhou J et al. Circulation Research, 2013）。然而剪切力調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞微小RNA分泌的機(jī)制尚不清楚。
利用體外流體剪切力加載模型、共培養(yǎng)合并流體加載模型、小鼠血流擾流模型等研究系統(tǒng)，結(jié)合胞外miRNA組學(xué)方法，周菁研究員團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：保護(hù)血管的層流和損傷血管的擾流可差異性地調(diào)控15個(gè)miRNA的分泌（P < 0.05），其中上、下調(diào)倍數(shù)大于2的miRNA有11個(gè)；不同流場(chǎng)剪切力對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞miRNA分泌的調(diào)控是通過(guò)對(duì)可溶性N-乙基馬來(lái)酰亞胺敏感的融合蛋白附著蛋白受體SNARE復(fù)合物中VAMP3和SNAP23這兩個(gè)蛋白的表達(dá)和轉(zhuǎn)位調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)的；在內(nèi)皮細(xì)胞中敲低VAMP3和SNAP23可抑制擾流對(duì)與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)換的誘導(dǎo)；mTOR抑制劑Rapamycin能抑制VAMP3與SNAP23在靜態(tài)和剪切力作用下的生物合成；內(nèi)皮細(xì)胞分泌的miR-126-3p可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和去分化表型、促進(jìn)小鼠頸總動(dòng)脈新生內(nèi)膜增厚，而抑制VAMP3和SNAP23則能將這些改變逆轉(zhuǎn)或減弱。研究結(jié)果確認(rèn)了胞外miRNA在血流動(dòng)力學(xué)調(diào)控的血管病理生理過(guò)程中的作用，增進(jìn)了對(duì)血流剪切力調(diào)控的血管內(nèi)皮細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞信號(hào)傳遞的機(jī)制以及動(dòng)脈硬化發(fā)生機(jī)制的了解，并提出VAMP3與SNAP23有成為相關(guān)血管疾病早期診斷和干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)的可能。
該研究項(xiàng)目得到國(guó)家自然科學(xué)基金“血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)”重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目、基金委優(yōu)秀青年科學(xué)基金項(xiàng)目、以及北京市自然科學(xué)基因面上項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：http://www.pnas.org/content/early/2017/07/13/1700561114.full
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