基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張宏權(quán)教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肺腺癌轉(zhuǎn)移和耐藥的新機(jī)制
?4月6日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)系張宏權(quán)教授課題組在國際知名轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)期刊Theranostics發(fā)表論文，報(bào)道了肺腺癌侵襲轉(zhuǎn)移與化療耐藥的新分子機(jī)制。這項(xiàng)歷時(shí)近6年的研究發(fā)現(xiàn)同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子HOXB13促進(jìn)肺腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移與對(duì)化療耐藥的新機(jī)制。論文題目為“HOXB13 networking with ABCG1/EZH2/Slug mediates metastasis and confers resistance to cisplatin in lung adenocarcinoma patients”。課題組戰(zhàn)軍副教授為論文第一作者，張宏權(quán)教授為責(zé)任作者。該研究得到國家癌癥中心暨協(xié)和腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任醫(yī)師王潔教授課題組的協(xié)助。?
轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)是惡性腫瘤在臨床治療上的三大難題。張宏權(quán)教授目前擔(dān)任中國解剖學(xué)會(huì)副理事長、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)的侯任主任委員、中國抗癌協(xié)會(huì)血液轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)常委及中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)委員，他領(lǐng)導(dǎo)的研究組長期從事腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及耐藥的分子機(jī)制研究。
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上述長達(dá)16頁的研究論文揭示出在發(fā)育上起重要作用的同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子HOXB13，通過靶向促癌基因EZH2/ABCG1/Slug信號(hào)軸并上調(diào)其表達(dá)，促進(jìn)肺腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移及對(duì)順鉑耐藥；該研究同時(shí)揭示出肺腺癌原發(fā)性耐藥與化療后繼發(fā)耐藥的分子機(jī)制，為患者化療前耐藥預(yù)測(cè)、生存期判斷提供了科學(xué)而靈敏的檢測(cè)方法，也為研發(fā)抵抗化療耐藥的新藥創(chuàng)制提供了新的潛在靶點(diǎn)。
?肺癌的轉(zhuǎn)移和耐藥是其治療失敗、生存期短的主要原因，尤其是繼發(fā)耐藥使本來有效的治療變得失敗。張宏權(quán)教授研究組首先在肺腺癌耐藥患者組織中發(fā)現(xiàn)同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子HOXB13表達(dá)異常上調(diào)，并且HOXB13表達(dá)的增高對(duì)應(yīng)著患者癌組織更差的臨床分期和更不良的預(yù)后。繼而研究組對(duì)于HOXB13的生物學(xué)功能進(jìn)行了詳細(xì)解析，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)HOXB13的細(xì)胞具有更強(qiáng)大的增殖能力和運(yùn)動(dòng)侵襲能力，并具有更強(qiáng)的耐藥性。這些細(xì)胞到了動(dòng)物體內(nèi)表現(xiàn)出更早的成瘤能力及強(qiáng)大的局部侵襲和遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移能力。課題組在全基因組范圍內(nèi)檢測(cè)了HOXB13可能的下游靶基因，并對(duì)每個(gè)靶基因進(jìn)行了逐一驗(yàn)證，確定了其中ABCG1、EZH2、Slug及HOXB13自身是受HOXB13 直接靶向并上調(diào)的下游分子。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCG1和重要表觀遺傳調(diào)控因子EZH2與啟動(dòng)子結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性；而EZH2和Slug是HOXB13促遷移侵襲的調(diào)控分子；同時(shí)HOXB13通過自身正反饋調(diào)節(jié)形成更強(qiáng)大的調(diào)節(jié)環(huán)路使其生物學(xué)功能再度被放大。更為重要的是研究組發(fā)現(xiàn)順鉑在癌細(xì)胞和患者來源的移植物（PDX）中能夠顯著誘導(dǎo)HOXB13的表達(dá)上調(diào)。因此，該發(fā)現(xiàn)是化療繼發(fā)耐藥的關(guān)鍵機(jī)制，也是控制肺腺癌繼發(fā)耐藥的有效靶點(diǎn)。聯(lián)合應(yīng)用HOXB13及其靶向基因ABCG1和EZH2比單分子應(yīng)用獲得更有效的預(yù)測(cè)患者對(duì)基于鉑類藥物治療的敏感性、治療效果和患者預(yù)后，從而可作為臨床監(jiān)測(cè)肺腺癌患者耐藥性和預(yù)測(cè)預(yù)后的備選指標(biāo)。本研究已經(jīng)申請(qǐng)國家專利局專利。上述發(fā)現(xiàn)得到Theranostics資深編輯和論文審稿人的認(rèn)同，論文同時(shí)獲得高度評(píng)價(jià)。
??? 該工作得到了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家科技部重大基礎(chǔ)研究專項(xiàng)、北京市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目及北京大學(xué)重點(diǎn)基礎(chǔ)研究專項(xiàng)的資助。
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圖文摘要:
HOXB13與ABCG1、EZH2及Slug形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)肺腺癌的轉(zhuǎn)移
并導(dǎo)致肺腺癌病人對(duì)順鉑治療的耐藥
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論文鏈接：http://www.thno.org/v09p2084.htm
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（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）
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