基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張宏權(quán)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表核糖體DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控乳腺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制和新治療靶點(diǎn)
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近日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張宏權(quán)教授團(tuán)隊(duì)在核糖體DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控乳腺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制和新治療靶點(diǎn)方面取得新進(jìn)展。研究揭示出一種受EZH2調(diào)控的長(zhǎng)鏈非編碼RNA - PHACTR2-AS1 (PAS1) 通過(guò)與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1形成RNA-蛋白復(fù)合體，抑制核糖體DNA的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)核糖體DNA的穩(wěn)定性，從而抑制乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。該工作于2020年4月20日在腫瘤領(lǐng)域權(quán)威雜志Cancer Research上以“The EZH2 - PHACTR2-AS1 - ribosome axis induces genomic instability and promotes growth and metastasis in breast cancer”為題在線發(fā)表。
核糖體在真核細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)將信使RNA攜帶的遺傳信息翻譯成蛋白質(zhì)。核糖體的異常激活能夠加快蛋白質(zhì)的合成速率，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。最新的研究表明核糖體的失調(diào)同樣促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，然而，EZH2能否調(diào)節(jié)核糖體的合成是完全未知的。我們的研究發(fā)現(xiàn)，EZH2通過(guò)抑制lncRNA PAS1激活核糖體的合成，參與核糖體DNA穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)。
核糖體DNA (rDNA) 的轉(zhuǎn)錄是核糖體合成的起始步驟。核糖體DNA的轉(zhuǎn)錄受到多種表觀遺傳學(xué)因素的調(diào)控。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)lncRNA PAS1在核仁內(nèi)與rDNA結(jié)合形成RNA-DNA復(fù)合體，然后通過(guò)與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1相互作用將其招募到rDNA的啟動(dòng)區(qū)，啟動(dòng)rDNA的H3K9 甲基化修飾。H3K9 的甲基化修飾能夠阻止RNA Pol I 與rDNA 的結(jié)合，從而抑制核糖體的合成。由EZH2 介導(dǎo)的H3K27 三甲基化修飾沉默lncRNA PAS1后，細(xì)胞內(nèi)rDNA 的轉(zhuǎn)錄會(huì)被重新激活，核糖體的合成及基因組的不穩(wěn)定性增加，從而促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
為了揭示PAS1在乳腺癌治療中的潛在作用，我們合成了長(zhǎng)效的PAS1-30nt-RNA（與SUV39H1直接互作的30 個(gè)核苷酸）。在原位已經(jīng)成瘤（原位注射乳腺腫瘤細(xì)胞2周后給藥）和肺轉(zhuǎn)移早期（尾靜脈注射腫瘤細(xì)胞后隨即給藥）的NOD/SCID小鼠模型中進(jìn)行了PAS1-30nt-RNA的實(shí)驗(yàn)性治療。結(jié)果顯示PAS1-30nt-RNA 能夠有效抑制小鼠體內(nèi)原位乳腺癌的生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移。
工作模型顯示EZH2 - PAS1 - ribosome 調(diào)控軸在乳腺腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中的作用及機(jī)制，并為乳腺腫瘤的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院在讀博士研究生褚文慧為本文的第一作者，導(dǎo)師張宏權(quán)教授和副導(dǎo)師于宇副教授為共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)和面上項(xiàng)目、科技部重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目及北京大學(xué)重點(diǎn)基礎(chǔ)研究專項(xiàng)的支持。
論文鏈接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/04/18/0008-5472.CAN-19-3326
（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）
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